Vědci zkoumají vliv HDL na plodnost
Poruchy plodnosti jsou předmětem intenzivního vědeckého výzkumu. Při pátrání po jejich příčinách se nedávno objevila stopa, která výzkumníky přivedla k hledání odpovědi na otázku, jak ženskou fertilitu ovlivňuje HDL.
Vysokodenzitní lipoprotein (high density lipoprotein – HDL) tvoří velmi malé částice s vysokou denzitou, což je dáno vysokým podílem proteinové složky. Cholesterol vázaný na částice HDL je označován populárně jako „dobrý cholesterol“. S částicemi HDL je cholesterol transportován do jater a do orgánů s významnou steroidogenezí, například do nadledvin nebo gonád. Částice HDL jsou do buněk cílových tkání vnášeny řadou mechanismů, mezi nimiž významná role patří receptoru SR‑BI (scavenger receptor class B, type I). Tento receptorový protein je u člověka kódován genem SCARB1.
Jak odhalily pokusy využívající cíleného zablokování genu u laboratorních myší (tzv. genového knockoutu), má narušení funkcí receptoru SR‑BI celkem logicky za následek zvýšení koncentrace HDL a na něm vázaného cholesterolu v krvi. Je to dáno tím, že při absenci receptoru SR‑BI chybí jedna z cest, jakými je HDL odstraňován z krve. Mnohem překvapivější bylo zjištění, že samice myší, jež postrádají receptor SR‑BI, jsou neplodné. U stejně postižených samců plodnost narušena není. Plodnost samic se obnovila po podání probucolu, jenž snižuje jak koncentrace HDL, tak i koncentrace nízkodenzitního lipoproteinu (LDL) v krvi.
Lékařům, kteří se zabývají poruchami plodnosti, se tak nabídla celkem slibná stopa při pátrání po příčinách neplodnosti, i když šance, že by mohl být probucol využit k léčbě, je minimální. Tento lék, jehož molekula byla syntetizována v 70. letech při hledání aditiv prodlužujících životnost pneumatik podvozků letadel, byl stažen už v 80. letech z výroby, protože k jeho nežádoucím efektům patřilo i významně zvýšené riziko závažných kardiovaskulárních onemocnění.
Ukázalo se, že lidé se liší v expresi genu SCARB1, a někteří pak mají v důsledku dědičných dispozic nižší koncentrace proteinu SR‑B1 v tkáních. Tito lidé tíhnou ke zvýšeným koncentracím HDL v krvi. Zároveň se ukázalo, že ženy s potlačenou expresí genu SCARB1 mají nižší koncentrace progesteronu. Nedávné studie za účasti žen, které se podrobily léčbě neplodnosti pomocí asistované reprodukce, odhalily, že asi 15 % pacientek je heterozygotních, nebo dokonce homozygotních v alelách genu SCARB1, jež mají sníženou expresi. Tyto ženy tak mají nižší koncentrace proteinu SR‑BI, a co je z hlediska reprodukce klíčové, mají i snížené koncentrace progesteronu ve srovnání s pacientkami klinik asistované reprodukce, které rizikové alely genu SCARB1 nenesou. Nižší koncentrace progesteronu jsou jasně patrné ve folikulární tekutině dozrálých ovariálních folikulů. Nedostatečná produkce progesteronu se může podílet na poruchách reprodukce na mnoha úrovních. Přesmyk steroidogeneze v dozrávajícím ovariálním folikulu z estrogenů na progesteron je rozhodující pro kvalitní funkci corpus luteum a následně pro udržení gravidity. Tomu by odpovídal fakt, že ženy, jež nesou alespoň jednu alelu genu SCARB1 s potlačenou expresí, nebyly s to otěhotnět po přenosu embryí vzniklých oplozením in vitro. Z žen, které tyto alely genu SCARB1 nenesly, otěhotnělo po přenosu embryí z oplození in vitro asi 30 procent.
I ženy s vysokým HDL rodily
Plodnost však může být narušena i v dřívějších fázích reprodukčního cyklu. Z pokusů na laboratorních myších se zablokovaným genem kódujícím protein SR‑BI vyplývá, že nedostatečný přísun cholesterolu do ovaria limituje steroidogenezi, a to má za následek narušení procesu vyzrávání ovariálních folikulů a oocytů. Změny ve steroidogenezi můžou mít negativní dopad také na funkce oviduktů a na změny v endometriu nezbytné pro nidaci embrya. Koncentrace progesteronu v krvi jsou u myší postrádajících protein SR‑BI asi poloviční ve srovnání s fyziologickou normou. Navzdory tomu mají samice těchto myší pravidelný pohlavní cyklus. Dochází však u nich k významnému snížení kvality ovulovaných oocytů. U člověka může být mechanismus narušení plodnosti do značné míry odlišný.
V komplexu tvořeném oocytem a buňkami z cumulus oophorus jsou vydatným zdrojem progesteronu právě buňky z cumulus oophorus. Progesteron sehrává velmi důležitou roli ve finální fázi oplození, kdy spermie ve vejcovodu vykazují pozitivní chemotaxi na progesteron. Zjednodušeně se dá říci, že jednotlivá spermie najde ve vejcovodu oocyt podle narůstajících koncentrací progesteronu produkovaného v cumulus oophorus. Oslabení pozitivní chemotaxe spermií nízkou produkcí progesteronu v buňkách z cumulus oophorus může mít na plodnost dosti razantní efekt. Vliv HDL na plodnost bude zřejmě mnohem komplikovanější, než by se mohlo na první pohled zdát. Nizozemští lékaři popsali v letošním roce rodinu, kde se v důsledku velkého výskytu alel SCARB1 s nízkou expresí vyskytuje celá řada žen s vysokými koncentracemi HDL v krvi. Dalo by se očekávat, že tyto ženy budou mít reprodukční problémy, ale nic takového se nepotvrdilo. I ženy s vysokými koncentracemi HDL v krvi porodily děti, a to bez jakékoli léčby. Také autoři nizozemské studie však přiznávají, že počet žen s dědičnými dispozicemi k vysokým koncentracím HDL je příliš nízký, než aby bylo možné dělat definitivní soudy o vlivu snížené exprese genu SCARB1 na lidskou plodnost.
Zdroj: Medical Tribune