Ve znamení kombinační terapie současnosti
Pražský TOP HOTEL přivítal na konci září XVIII. kongres České internistické společnosti ČLS JEP. Na satelitním symposiu společnosti Abbott hovořili přední čeští kardiologové a internisté především o moderním přístupu ke kombinační terapii hypertenze a dyslipidémie. Antihypertenzní dvojkombinací první volby pro 21. století je podle nich jednoznačně spojení inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu (ACE‑I) a blokátoru kalciových kanálů.
Blokátory kalciových kanálů (BKK) jsou podle prof. MUDr. Jiřího Widimského ml., CSc., ze III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze pravděpodobně nejbezpečnějšími antihypertenzivy z hlediska snížení rizika vzniku cerebrovaskulárních (CV) příhod. „V posledních dvou letech je intenzivně diskutovaným parametrem variabilita krevního tlaku, jejíž standardní deviace, resp. rozptyl, podle metaanalýzy studie ASCOT úzce koreluje se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních (KV) a CV příhod. Bylo prokázáno, že právě BKK nejvýrazněji tlumí variabilitu systolického krevního tlaku (sTK), která je dnes považována za samostatný rizikový parametr vzniku CV příhod.Zároveň se ukazuje, že čím vyšší dávka BKK je podána, tím nižší je schopnost tohoto léčiva ovlivnit variabilitu sTK,“ uvádí J. Widimský a upozorňuje, že naopak přidání BKK do kombinace s jinou základní třídou antihypertenziv ovlivnění této variability zlepšuje.
V další části své přednášky J. Widimský komentuje výsledky některých klinických studií s retardovanou formu verapamilu, non‑dihydropyridinového BKK (non‑DHP BKK) podávaného jedenkrát denně. Toto léčivo působí na rozdíl od dihydropyridinových BKK (DHP BKK) komplexně na úrovni cév i srdečního svalu. Kromě snižování TK ovlivňuje mj. i aktivitu atrioventrikulárního uzlu s následnou tendencí k mírné bradykardii, snižuje i aktivitu sympatického nervového systému. „Zvýšená srdeční frekvence je dnes považována za nezávislý rizikový faktor koronárních i CV příhod a je markerem zvýšené sympatické aktivity. V tomto kontextu jsou zajímavé právě bradykardické účinky retardované formy verapamilu.
Dnes už víme, že mezi dvěma základními třídami BKK existují poměrně významné rozdíly, studie VAMPHYRE například potvrdila rozdíly v ovlivnění plazmatických koncentrací noradrenalinu mezi DHP BKK amlodipinem a non‑DHP BKK, retardovanou formou verapamilu. Retardovaný verapamil tonus sympatiku snižuje významněji, v glomerulu proporcionálně dilatuje aferentní i eferentní arteriolu a má navíc zcela neutrální efekt vůči systému renin‑angiotensin‑aldosteron,“ vypočítává J. Widimský a připomíná, že verapamil vykazuje zároveň velmi nízké riziko vzniku periferních edémů: „BKK můžeme v současné době díky četným důkazům z velkých klinických studií považovat za antihypertenziva první volby. Retardovaný verapamil má výrazný antihypertenzní a organoprotektivní účinek, a protože nejméně dvojkombinační léčbu vysokého krevního tlaku potřebuje 70 až 80 % našich nemocných, tak by měl být na základě výsledků studií ASCOT a ACCOMPLISH kombinován na prvním místě s ACE‑I.“
Dvojkombinace pro 21. století
„Historické teorie ještě před 10 lety hlásaly, že pokud nemocný při monoterapii hypertenze nedosahuje optimálních hodnot TK, tak můžeme buďto zvýšit dávku aktuálního léčiva, zaměnit je za jiné, anebo k němu přidat jiné antihypertenzivum ve střední dávce. Tyto tři možnosti byly považovány za rovnocenné. Dnes už ale víme, že přidání dalšího léku do kombinace je pětkrát účinnější než zdvojnásobení dávky původního léčiva v monoterapii, a to bez ohledu na to, o jaký přípravek se jedná. Zároveň bylo prokázáno, že i záměna za jiné antihypertenzivum nevede ke zlepšení kontroly vysokého krevního tlaku,“ uvádí prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno‑Bohunice. Podle něj bychom dnes měli terapii těžší formy hypertenze zahájit rovnou dvojkombinací.
Nové století přineslo tři velké studie (ASCOT, INVEST a LIFE), jejichž výsledky znamenaly doslova „smrtící ránu“ pro dvojkombinaci beta‑blokátor/diuretikum, která ve všech zmiňovaných studiích naprosto propadla. Lékem první volby je určitě ACE‑I (sartan pouze v případě výskytu kašle, nežádoucího účinku ACE‑I), jeho dvojkombinace s beta‑blokátory je vyhrazena především pro nemocné po angioplastice a s diuretikem jej mohou užívat nemocní s chronickým srdečním selháním. Naprostá většina hypertoniků s metabolickým syndromem by podle modifikovaných evropských doporučení měla dostávat dvojkombinaci ACE‑I/BKK.
Který BKK do této kombinace vybrat? J. Špinar v této souvislosti nastiňuje tři základní kritéria, která mohou napomoci při rozhodování. Asi 10 % nemocných má po amlodipinu otoky kotníků či bérců. Non‑DHP BKK také na rozdíl od DHP BKK snižují proteinurii a nezhoršují glomerulární hemodynamiku, všichni nemocní s výskytem otoků dolních končetin a jakoukoli poruchou funkce ledvin by tedy podle J. Špinara měli dostávat verapamil.
Třetím důvodem je tepová frekvence, s jejíž zvyšující se hodnotou roste KV mortalita. Nemocní s tepovou frekvencí pod 70/min mohou užívat amlodipin a ti, jejichž tepová frekvence tuto hodnotu přesahuje, by měli dostávat spíše verapamil, protože ten vykazuje bradykardické účinky (zpomaluje tep asi o 5 až 7 úderů/min). Důležitým parametrem úspěšnosti léčby je také compliance nemocných. K jejímu zlepšení dochází při snižování počtu užívaných tablet. J. Špinar v této souvislosti připomíná existenci fixní kombinace verapamil/trandolapril, jejíž účinnost a bezpečnost byla potvrzena v řadě velkých klinických studií.
Co zjistila studie O.B.E.Z.I.T.A.?
Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., přednosta II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně, komentuje situace, kdy k terapii vysokého krevního tlaku nestačí ani dvojkombinace antihypertenziv. V této souvislosti připomíná neprávem opomíjená centrálně působící léčiva. O tom, že mohou být velmi účinná do kombinační terapie hypertenze, vypovídají závěry studie O.B.E.Z.I.T.A. Byly zde sledovány výsledky terapie po přidání moxonidinu 748 nemocným s metabolickým syndromem, kteří neměli přes antihypertenzní léčbu dostatečně léčen vysoký krevní tlak (na začátku studie činil průměrně 156/93 mm Hg).
Základní charakteristika pacientů při vstupní prohlídce byla: průměrný věk 60 roků, výška 172 cm, váha 94 kg a obvod pasu 103 cm, obě pohlaví byla zastoupena proporcionálně a jen zanedbatelné procento nemocných mělo vstupní BMI nižší než 25. Na začátku studie byla glykémie na průměrné hodnotě 6,6, TG 2,5, celkový cholesterol 5,7, LDL 3,5 a HDL 1,2 mmol/l. Spektrum přítomných komorbidit bylo široké: od prodělaných infarktů myokardu, cévních mozkových příhod přes městnavé srdeční selhání, hypertrofii levé komory, diabetes 2. typu, ICHS až po renální selhání.
Nejčastěji podávaná dávka moxonidinu byla 0,4 mg, obvykle (v 80 %) přidávána k ACE‑I, diuretiku či blokátoru kalciového kanálu. Studie trvala 6 měsíců. „Systolický krevní tlak poklesl na konci studie průměrně ze 156 na 134 milimetrů rtuťového sloupce, u diastolického tlaku byl pokles rovněž markantní (průměrně z 94 na 80 mm Hg). Statisticky významně se snížila i průměrná tepová frekvence – ze 76,7 na 71 tepů/min. Také ostatní parametry týkající se metabolického syndromu významně poklesly: obvod pasu na 101 cm, glykémie ze 6,6 na 6,1, LDL ze 3,5 na 3,1 a celkový cholesterol ze 5,7 na 5,2 mmol/l. HDL narostl na 1,3, mmol/l a v průběhu sledování se u žádného nemocného neobjevily nežádoucí účinky. Hodnocení týkající se snášenlivosti, jak ze strany pacientů, tak jejich lékařů, dopadlo rovněž velmi dobře,“ uvádí M. Souček. Podle něj by centrálně působící léčiva měla být běžně podávána v kombinacích s ostatními antihypertenzivy u metabolického syndromu. Především by se však na ně nemělo zapomínat, protože v současné klinické praxi nejsou příliš využívána.
autor:red
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune