Vaskulární indikace rivaroxabanu u chronických tepenných onemocnění

Léčba přímými perorálními antikoagulancii (DOAC) přináší do klinické praxe řadu výhod, jako např. jednodušší podávání bez nutnosti časté monitorace pacienta, aniž by byla zatížena významným zvýšením rizika krvácení. Dnes se navíc DOAC již stávají léčbou ekonomicky dostupnější, protože na trh přicházejí generické přípravky.

Vaskulární indikace DOAC, resp. rivaroxabanu byly tématem jednoho z odborných sdělení na 30. česko‑slovenském angiologickém sympoziu v Mikulově. Doc. MUDr. Jean‑Claude Lubanda, Ph.D., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze konstatoval, že první odhady po uvedení DOAC do klinické praxe uváděly, že by pro tuto léčbu bylo vhodných zhruba 100 000 pacientů, reálně je však DOAC léčeno jen 3 000 českých nemocných. „Pacienti s polyvaskulárním postižením potřebují něco navíc, potřebují ještě více snižovat riziko kardiovaskulárních příhod,“ uvedl doc. Lubanda. Dodal, že ještě před nástupem DOAC byly testovány přístupy zahrnující duální antitrombotickou léčbu. Příkladem je studie WARIS II (Hurlen et al., NEJM 2002), v níž byla testována kyselina acetylsalicylová (ASA) v kombinaci s warfarinem oproti warfarinu samotnému. Ukázalo se sice, že duální léčba snižuje u pacientů po infarktu myokardu výskyt ischemických cílových ukazatelů více než ASA samotná, ale za cenu vyššího výskytu krvácivých komplikací – tudíž celková mortalita se (kvůli krvácení) nesnížila a tato duální terapie se v reálné klinické praxi neuplatnila.

První studie – DOAC jako třetí antitrombotikum

První studií, která testovala účinky DOAC, byla ATLAS‑ACS2 (TIMI‑51). Tato studie (Mega et al., NEJM 2012) zahrnovala pacienty s recentním AKS (do sedmi dnů od hospitalizace), kterým byl podáván rivaroxaban v dávce 2,5 mg 2× denně k duální antiagregační terapii. „Snížení celkové mortality činilo téměř 20 procent, ale i zde bylo problémem, že u rizikových pacientů se zvýšilo riziko krvácení,“ řekl doc. Lubanda. Je však podle něj nutné mít na paměti, že v této studii byl rivaroxaban podáván už jako třetí antitrombotikum k již zavedené duální antiagregaci ASA a inhibitorem receptoru P2Y₁₂.

Dvojitě zaslepená studie COMPASS (Eikelboom et al., NEJM 2017) poprvé porovnávala benefit léčby pouze samotným rivaroxabanem či společně s ASA, a to u pacientů se stabilním kardiovaskulárním onemocněním, tedy ICHS či onemocněním periferních tepen (PAD) nebo s oběma uvedenými onemocněními. Do této multicentrické studie bylo zařazeno celkem 27 395 účastníků ze 33 zemí. Průměrný věk pacientů byl 68 let a převažovali muži. Pacienti byli randomizováni do tří studijních větví. První užívala 2,5 mg rivaroxabanu 2× denně a 100 mg ASA 1× denně, druhá užívala 5 mg rivaroxabanu 2× denně a placebo. Třetí větev pacientů užívala 100 mg ASA 1× denně a placebo. Primárním cílem bylo porovnat vznik KV komplikací (smrt z KV příčiny, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu) mezi studijními větvemi. Sledovány byly i komplikace antitrombotické terapie, zejména závažné krvácení včetně fatálního krvácení, symptomatické krvácení do kritického orgánu, krvácení v oblasti předchozího chirurgického zákroku vyžadující reoperaci a jakékoli krvácení, které vedlo k hospitalizaci či potřebě akutní návštěvy lékařského zařízení. Ukázalo se, že ve skupině užívající rivaroxaban i ASA byl signifikantně nižší výskyt primárního cílového ukazatele vůči skupině užívající pouze ASA. Skupina užívající pouze rivaroxaban oproti skupině s ASA nezaznamenala signifikantní změnu mezi počtem výskytů primárního cílového ukazatele. Z hlediska závažného krvácení byl pozorován signifikantně vyšší výskyt ve skupině rivaroxaban + ASA i ve skupině pouze s terapií rivaroxabanem vůči skupině užívající pouze ASA. „Nejednalo se však o fatální krvácení, intrakraniální krvácení či krvácení do kritického orgánu. V těchto případech mezi jednotlivými skupinami nebyl signifikantní rozdíl,“ zdůraznil doc. Lubanda. Dále byli hodnoceni také pacienti se stabilními formami chronické ICHS. Kritériem pro zařazení do této subanalýzy byl anamnestický údaj infarktu myokardu v posledních 20 letech (avšak starší než jeden rok), prokázané onemocnění více koronárních tepen, anamnestický údaj stabilní či nestabilní anginy pectoris, předchozí perkutánní koronární intervence či záznam o chirurgickém našití koronárního bypassu. I v této subanalýze bylo poukázáno na signifikantně významné snížení výskytu primárního cílového ukazatele při užívaní kombinace rivaroxaban + ASA vůči ASA samotné. V COMPASS‑PAD (Anand et al., J Am Coll Cardiol 2018) byla analyzována větev pacientů po periferní revaskularizaci nebo po amputaci pro ICHDK nebo šlo o pacienty s intermitentními klaudikacemi a ABI pod 0,9 nebo s významnou periferní stenózou nad 50 procent, případně sem byli zahrnuti pacienti s ICHDK a ABI pod 0,9. V této studii byly sledovány nejen velké KV příhody (MACE), ale i velké končetinové příhody (MALE), tedy závažná končetinová ischémie vedoucí k intervenci nebo velká amputace. U pacientů s PAD, kteří podstoupili revaskularizaci dolních končetin, byl rivaroxaban v dávce 2,5 mg 2× denně plus ASA spojen s významně nižším výskytem složeného výsledku akutní končetinové ischémie, závažné amputace z cévních příčin a také došlo k redukci MACE o signifikantních 28 procent ve srovnání s ASA samotnou. „Lze shrnout, že kombinace rivaroxabanu s ASA snižuje riziko závažných kardiovaskulárních příhod a závažných ischemických příhod končetin. Byl sice zjištěn nárůst krvácení, především do trávicího traktu, ale krvácení fatální a do kritických orgánů bylo srovnatelné s ASA,“ uzavřel doc. Lubanda.

Onemocnění periferních tepen – další kamínek do mozaiky

Studie VOYAGER‑PAD (Bonaca et al., NEJM 2020) představuje další kámen do mozaiky léčby pacientů s PAD. Bylo do ní randomizováno celkem 6 564 pacientů se symptomatickým PAD ve věku ≥ 50 let, kteří v předchozích 10 dnech podstoupili endovaskulární nebo chirurgickou revaskularizaci končetiny (femorální, femoro‑popliteální, infra‑popliteální). Kritická končetinová ischémie byla přítomna u jedné čtvrtiny sledovaných pacientů. Pacienti byli léčeni rivaroxabanem 2,5 mg 2× denně plus ASA 100 mg denně (n = 3 286), nebo placebem plus ASA 100 mg denně (n = 3 278). Průměrná doba sledování byla 28 měsíců a primárním koncovým ukazatelem účinnosti byl výskyt vysoké amputace končetiny z cévní příčiny, infarktu myokardu, ischemické CMP nebo kardiovaskulárního úmrtí. Primárním bezpečnostním koncovým ukazatelem bylo závažné krvácení definované podle TIMI. U pacientů s PAD dolních končetin podstupujících revaskularizaci byl rivaroxaban v kombinaci s ASA spojen se snížením výskytu závažných nežádoucích končetinových a KV příhod ve srovnání s placebem + ASA – došlo k 2,6% snížení absolutního rizika KV úmrtí, akutní končetinové ischémie, závažné amputace, infarktu myokardu nebo CMP ve srovnání s placebem + ASA po třech letech. Přínos rivaroxabanu s ASA oproti placebu + ASA byl podobný u endovaskulární a chirurgické revaskularizace dolních končetin a u revaskularizace kritické končetinové ischémie a nekritické končetinové ischémie. Důležité podle doc. Lubandy je, že léčba rivaroxabanem s ASA byla spojena s podobnou frekvencí závažného krvácení TIMI; ve srovnání s placebem s ASA však došlo ke zvýšenému výskytu závažného krvácení ISTH. Intrakraniální krvácení bylo v jednotlivých léčebných skupinách ovšem podobné. Duální léčba rivaroxabanem s ASA byla přínosná také u osob starších 75 let. V celkové mortalitě, která byla jedním ze sekundárních parametrů účinnosti, nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Léčbu rivaroxabanem 2,5 mg může v rámci duální antitrombotické terapie (2× denně + ASA 100 mg) předepsat lékař specializace endokrinologie/diabetologie, hematologie, geriatrie, interna, kardiologie, angiologie a neurologie, a to pacientům s ICHS a PAD, s ICHS a chronickou renální insuficiencí (eGFR méně než 60 ml/min/1,73 m²) nebo pacientům s ICHS a diabetem. PAD pro tuto indikaci znamená intervenční výkon na periferním cévním řečišti vč. karotických tepen v minulosti, stav po amputaci končetiny (ne z důvodu traumatu), výskyt intermitentních klaudikací a významné periferní arteriální stenózy (nad 50 procent) nebo předchozí revaskularizace a asymptomatickou významnou stenózu karotických tepen (nad 50 procent).