V San Diegu o gynekologických nádorech

Nový test pro karcinom ovaria V situaci, kdy se dosud žádná screeningová metoda pro ovariální karcinom (měření koncentrace markeru Ca-125, vaginální ultrazvuk, ev. kombinace obou metod) neprokázala jako efektivní, informovali vědci z Yale University, že vyvíjejí vysoce senzitivní krevní test založený na šesti biomarkerech, který by mohl být využit k detekci tohoto maligního onemocnění v jeho ještě léčitelné časné fázi. Přitom charakter růstu tumoru ve volné dutině břišní, jenž ve většině případů probíhá bez jakékoli symptomatologie, je příčinou vysokého procenta velmi pokročilých nálezů v době diagnózy. Více než 70 % případů je zjišťováno ve stadiu III. až IV. S tím také souvisejí nepříznivé léčebné výsledky. Podle odhadů je prevalence karcinomu ovaria jeden případ na 2 500 žen.

Nový test využívá přítomnosti šesti proteinů asociovaných s ovariálním karcinomem a multiplexové detekce na bead‑based assay. „Ve skupině více než 500 dobrovolnic měl tento test senzitivitu 97,5 % a specificitu 99,7 %,“ uvedla Aliza Leiserová z Yale University. Podle ní tato vysoká míra přesnosti představuje v testované skupině pozitivní prediktivní odpověď 99,3 % a negativní prediktivní odpověď 99,2 %.

„V populaci by měl test pozitivní prediktivní hodnotu 12,6 %, což je dost na to, aby se stal akceptabilním screeningovým testem,“ míní A. Leiserová. Poznamenala, že pokud je karcinom ovaria zachycen ve stadiu I. a II., pacientky v 90 % přežívají pět let, ale při záchytu v již pokročilých stadiích III. a IV. má pětiletou dobu přežití pouze 20 % nemocných. „Proto je vývoj senzitivní a specifické metody časné detekce prioritou,“ řekla A. Leiserová.

Výzkum vycházel z dřívějších prací na Yale University, ve kterých tým vedený Gilem Morem použil set čtyř biomarkerů – leptinu, osteopontinu, prolaktinu a inzulinu podobného růstového faktoru‑II (IGF‑II). Výzkumníci na základě tohoto setu vyvinuli test s využitím dobře známé technologie ELISA, do nějž zahrnuli dva další biomarkery: CA‑125 a faktor inhibující migraci mikrofágů (MIF). V komerčním bead‑based systému, kde laboratoři stačí méně než 50 mililitrů séra, lze najednou změřit až 100 různých proteinů.

Nutno zjistit použitelnost testu v praxi

V předmětné studii výzkumníci z Yale nejdříve otestovali systém u 75 pacientek s nově diagnostikovaným karcinomem ovaria ve všech jeho stadiích a u 75 kontrolních zdravých žen. Test se zmýlil u jedné kontrolní osoby, kterou klasifikoval jako nositelku karcinomu, a dále u jedné pacientky, kterou naopak vyhodnotil jako zdravou. Při validačním setu se systém zmýlil u dvou pacientek, ale nechybil u 290 zdravých kontrolních osob. Z 37 krevních vzorků odebraných pacientkám s karcinomem ovaria ve stadiu I. a II. byly chybně hodnoceny čtyři vzorky, což znamená 89% úspěšnost systému. Pacientky s karcinomem ve stadiu III. a IV. byly korektně klasifikovány všechny.

Leiserová uvedla, že je nyní třeba provést prospektivní studii a zjistit kvalitativní míru aplikovatelnosti testu v populaci. „Tato studie by mohla představovat signifi‑ kantní krok směrem ke screeningu populace na karcinom ovaria,“ komentovala práci kolegů z Yale Laura Havrileskyová z Duke Medical School v Durhamu.

Koncentrace CA-125 mají i prognostickou hodnotu

Nízké koncentrace tumorového markeru CA‑125 zjištěné před zahájením adjuvantní chemoterapie epiteliálního karcinomu ovaria zřejmě predikují nižší riziko rekurence karcinomu. Tumorový marker CA-125 je úzce spojen s ovariálním karcinomem a je běžně používán k hodnocení citlivosti na chemoterapii. „Avšak analýza sedmi velkých studií ukazuje, že sérové koncentrace CA‑125 zjištěné před zahájením terapie mohou mít také prognostickou hodnotu,“ uvedla Kristin Zornová z University of Pittsburgh Medical.

„Pokud jsme naměřili vysoké sérové koncentrace překračující 1 000 U/ml, riziko progrese bylo o 71 % vyšší než u normální koncentrace 35 U/ml, což bylo statisticky významné,“ uvedla K. Zornová. Sérové koncentrace naměřené v rozmezí mezi těmito dvěmi hodnotami byly rovněž spojeny se signifikatně zvýšeným rizikem. Kristin Zornová a její tým analyzovali data ze sedmi studií provedených pod patronací Gynecologic Oncology Group, při kterých byl během adjuvantní terapie zajištěn standardní režim intravenózního podávání cisplatiny a paclitaxelu po chirurgickém debulkingu. Do studie bylo zahrnuto 1 299 pacientek, u nichž se vyskytoval diagnosticky potvrzený ovariální karcinom stadia III. nebo IV. a bylo u nich provedeno preterapeutické vyšetření na sérový marker CA-125.

Cenné preterapeutické informace

Zjistilo se, že mediánová preterapeutická koncentrace CA-125 byla na úrovni 246 U/ml. Dále 7,6 % pacientek mělo normální koncentrace pod úrovní 35 U/ml a 20 % pacientek vykazovalo sérové koncentrace překračující hodnotu 1 000 U/ml. Kromě toho u 65 % pacientek s normální koncentrací CA-125 byly přítomny serózní tumory. Normální koncentrace markeru CA-125 vykazovalo také 31 % pacientek s mucinózními tumory. Studie dále ukázala, že zdvojnásobení preterapeutické koncentrace markeru CA-125 se asociuje s 9% vzestupem rizika progrese, jenž byl signifikantní (P < 0,0001).

Studie nebyla schopna spolehlivě určit prognostickou hodnotu normální preterapeutické koncentrace CA-125, neboť pouze u 99 pacientek z celkového analyzovaného souboru 1 299 nemocných byla tato hodnota zaznamenána. „To samo o sobě je ale zajímavé zjištění, protože řada autorit uvádí, že normální preterapeutickou koncentraci CA-125 vykazuje 10 % až 20 % žen s ovariálním karcinomem. Mnoho expertů také míní, že normální koncentrace CA-125 indikuje, že tumor je mucinózního subtypu, ale není tomu tak, protože v populaci je u pacientek s normální koncentrací CA-125 zřejmě přítomen serózní tumor,“ uvedla K. Zornová.

„Za důležité považuji, že jediné preterapeutické vyšetření CA-125 nám poskytne cennou informaci o přežití pacientek s ovariálním karcinomem,“ uvedla Angeles Secordová z Duke University Medical Center v Durhamu. Podle ní je silnou stránkou studie velké množství šetřených subjektů, soubory prospektivních dat a unifikované terapeutické postupy, což znamená, že zjištěná data mohou být generalizována mimo hranice studie.

„Na druhé straně je studie metaanalýzou, což s sebou nese statistický problém heterogenity, poněvadž zde není centralizovaná laboratoř pro testy CA-125 a je zde limitovaný počet pacientek s variabilními vzácnými subtypy,“ dodala A. Secordová. „Protože je velmi obtížné provést randomizované studie, získaná data jsou ta nejlepší, jaká jsme mohli u této skupiny pacientek vytěžit,“ uzavřela následnou diskusi K. Zornová.

Chemoradiace je nejvýhodnější u endometriálního karcinomu

Adjuvantní chemoradiace je výhodnější terapeutickou variantou pro ženy s pokročilým karcinomem endometria. Tato kombinační terapie vykázala u všech pacientek signifikantně vyšší míru celkového přežití ve srovnání s chemoterapií nebo radioterapií. „Neznamenala však signifi‑ kantní zlepšení v době přežití bez přítomnosti progrese ve srovnání s chemoterapií. Kombinační terapie však v tomto ukazateli vykázala mírně lepší výsledky než radioterapie,“ uvedla Angeles Secordová.

Nicméně po restrikci analýzy na pacientky, které prodělaly optimální chirurgický debulking, oba ukazatele přežití vykázaly markantní zlepšení. A. Secordová a její kolegové analyzovali data pacientek během let 1970 až 2006. U všech pacientek byl přítomen endometriální karcinom stadia III. nebo IV. a před zahájením adjuvantní terapie všechny pacientky podstoupily chirurgický debulking. Jednalo se o největší retrospektivní studii porovnávající tři terapeutické varianty v kontextu s pokročilým endometriálním karcinomem. Ze 356 pacientek jich 102 prodělalo chemoterapii, 171 podstoupilo radioterapii a u 83 pacientek byly aplikovány obě terapeutické metody. Relativní riziko celkového přežití u chemoterapie proti kombinační terapii představovalo 1,82, zatímco relativní riziko pro přežití bez známek progrese činilo 1,59, což nepředstavovalo signifikantní rozdíl. Relativní riziko celkového přežití u radioterapie oproti kombinační terapii bylo 1,99, zatímco relativní riziko pro přežití bez známek progrese činilo 1,58.

U žen, které podstoupily optimální chirurgický debulking, byly zjištěny následující závěry: relativní riziko celkového přežití u chemoterapie proti kombinační terapii představovalo 2,83, což bylo signifikantní (P = 0,005), relativní riziko pro přežití bez známek progrese činilo 2,09, což bylo rovněž signifikantní (P = 0,011). Relativní riziko celkového přežití u radioterapie oproti kombinační terapii činilo 2,52, což představovalo signifikantní rozdíl (P = 0,006), relativní riziko pro přežití bez známek progrese činilo 1,76, což také představovalo signifikantní rozdíl (P = 0,025).

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 10/2007, strana A12

Zdroj: