V onkologii je občas nutné vyjít mimo mantinely
Pokročilý karcinom ledviny a pokročilý hepatocelulární karcinom patří mezi ta onemocnění, u nichž donedávna lékaři neměli pacientům příliš co nabídnout. S nástupem cílené terapie je taková terapeutická bezmoc minulostí. Na poslední trendy v léčbě těchto nádorů se zaměřilo symposium, které bylo součástí programu letošních Brněnských onkologických dnů. Tuto akci podpořila společnost Bayer.
Významným zahraničním hostem setkání byl profesor Walter Stadler z University of Chicago. Věnoval se komplikované otázce sekvenční terapie u pokročilého karcinomu ledviny. "V této oblasti došlo v poslední době k dramatickému posunu od situace, kdy jsme v podstatě neměli žádnou terapii, ke stavu, kdy se učíme pracovat se složitým léčebným algoritmem, kde je stále mnoho nejasného," řekl.
Navzdory tomuto pokroku jedinou terapeutickou alternativou, jíž lze dosáhnout dlouhodobé kompletní léčebné odpovědi, je vysokodávkovaný interleukin 2. Tato imunoterapie však přichází v úvahu jen u velmi malé, pečlivě selektované skupiny pacientů v dobrém celkovém stavu a s dobrou kardiopulmonální rezervou.
"Může jít přibližně o pět procent nemocných. Na jiné než světlobuněčné karcinomy nemá interleukin žádný efekt. V každém případě tato léčba musí probíhat ve zkušeném centru," řekl prof. Stadler a upozornil také na to, že po léčbě dosud používanými tyrosinkinázovými inhibitory vykazuje interleukin větší toxicitu a nižší efektivitu.
Vždy respektujme názor druhého patologa
Šířeji se v terapii renálního karcinomu uplatňují dvě skupiny látek. Ta první působí prostřednictvím inhibice dráhy pro VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Může jít o tyrosinkinázové inhibitory blokující přenos signálu směrem od intracytoplazmatické části receptoru pro VEGF (sorafenib, sunitinib, pazopanib) nebo monoklonální protilátku neutralizující cirkulující VEGF (bevacizumab). "Máme data pro to, že léky zacílené na dráhu VEGF zpomalují progresi onemocnění u většiny pacientů se světlobuněčným karcinomem," uvedl prof. Stadler.
Druhou skupinu tvoří inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) - jde o polypeptidové kinázy, které vedou k inhibici angiogeneze a nádorové proliferace - v praxi se používají temsirolimus a everolimus. "Zatím není zcela jasné, kdy a kde se mají mTOR inhibitory užívat, nejlepší podporu v datech máme pro první linii léčby u pacientů se špatnou prognózou." Poté se prof. Stadler zaměřil na některé patofyziologické aspekty tohoto onemocnění. Za bohatou vaskularizaci nádorové tkáně je odpovědná vysoká produkce cytokinu VEGF nádorovými buňkami. Na té se podílí abnormální funkce tumor-supresorového genu VHL. Protein VHL hraje významnou úlohu v regulaci hypoxií indukovaného faktoru (HIF). HIF za fyziologických podmínek ovlivňuje reakci buněk na hypoxii a zabezpečuje růst cév směrem k hypoxickým buňkám (mimo jiné produkcí VEGF). Mutace genu pro VHL znamená, že HIF není degradován a hromadí se, což vede k nadprodukci VEGF.
"Také zde je však situace složitější, než by se zdálo. VHL zasahuje i jiné proteiny než jen HIF, naopak ne všechny světlobuněčné karcinomy mají VHL inaktivaci," uvedl prof. Stadler. Zmínil se take o non-konvenční patologické klasifikaci tohoto druhu nádoru. "Vždy je nutné brát v potaz i názor druhého patologa, závěr patologického vyšetření se často liší instituci od instutice," zdůraznil.
Dále se věnoval některým studiím, které hodnotily efektivitu a bezpečnost podávání cílené terapie renálního karcinomu. V randomizované, dvojitě zaslepené studii III. fáze byl hodnocen účinek sorafenibu ve srovnání s placebem u pacientů předléčených jednou linií systémové léčby (studie Target). Randomizováno bylo celkem 903 pacientů. V rameni se sorafenibem bylo dosaženo PFS 5,5 měsíce, v rameni s placebem 2,8 měsíce. Porovnávat jednotlivé nové léky je přitom obtížné, především proto, že studie byly prováděny na různých populacích. "Nemáme definitivní data, jež by nám říkala, který tyrosinkinázový inhibitor vzít jako první. Volba mezi sunitinibem a sorafenibem zůstává otevřená. Co zatím víme, je, že adjuvance není standard, stejně jako není standard kombinace mTOR inhibitorů a inhibitorů VEGF - je tomu tak především kvůli vysokému riziku nežádoucích účinků," vysvětlil prof. Stadler.
Všechny léky blokující dráhu VEGF vykazují signifikantní kardiovaskulární toxicitu - podle prof. Stadlera je tedy nutná důrazná kontrola krevního tlaku a u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze by léčba měla být konzultována s kardiologem. Tyrosinkonázové inhibitory navíc mohou indukovat hypothyreosu. Inhibitory mTOR pak vykazují signifikantní metabolickou toxicitu.
Hepatocelulární karcinom už není černá beznaděj
Další mluvčí symposia se již věnoval karcinomu jater. Primář MUDr. Eugen Kubala z FN Hradec Králové své sdělení nazval "Sorafenib - standardní nebo experimentální léčba u hepatocelulárního karcinomu?". V úvodu zmínil některé epidemiologické aspekty. "Příčiny vzniku tohoto nádoru jsou multifaktoriální, kromě genetických mutací se zde výrazně uplatňují změny v jaterní tkáni způsobené toxiny, alkoholem a infekcemi, především hepatitidy - v Asii dominuje hepatitida B, v Evropě hepatitida C," uvedl.
U hepatocelulárního karcinomu se standardně pracuje se skórovacím systémem, který vznikl v Barceloně a označuje se zkratkou BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). Ten dělí onemocnění do pěti stadií: stadium 0 - velmi časné (jedno ložisko do 2 cm), stadium A - časné (1 až 3 ložiska do 3 cm), stadium B - středně pokročilé (vícečetná ložiska), stadium C - pokročilé (invaze do porty) a stadium D - terminální. "Tato barcelonská kritéria jsou v praxi velmi užitečná pro stanovení strategie léčby i odhad prognózy," řekl prim. Kubala. Pokud jde o cílenou onkologickou terapii, zůstává však stále určitá "šedá zóna".
"U časného stadia máme před sebou resekabilní nádor, kde je po chirurgickém zákroku naděje na dlouhodobé přežití. Pokud je operace kontraindikována, můžeme uvažovat například o radiofrekvenční ablaci a také o nasazení sorafenibu. I takové pacienty již máme. U větších ložisek, tří- až pěticentimetrových, nebo u tří ložisek satelitních je lepší přistoupit k transplantaci. Asi nejvíce diskutabilní je stadium B, kde se dostáváme k otázce, zda provést transarteriální chemoembolizaci (TACE) nebo přidat sorafenib. U stadia C je jednoznačné pole pro sorafenib. U stadia D bychom už pacienta aktivní léčbou neměli zatěžovat a měli bychom přejít na paliativní péči," popsal základní schéma léčby MUDr. Kubala.
Pro zavedení sorafenibu do praxe měly klíčový význam studie III. fáze SHARP a ASIA-PACIFIC. Ty prokázaly, že sorafenib signifikantně prodlužuje celkové přežití a dobu do progrese onemocnění nezávisle na rase, etiologii a předchozí terapii, a to s poměrně nízkou toxicitou. Sorafenib je v klinické praxi používán od roku 2007. Na to, jak si tento lék vede v reálném životě, se zaměřila neintervenční studie GIDEON. Postupně by do ní mělo být zařazeno 3 000 pacientů napříč kontinenty.
Zatím jsou k dispozici první data od 500 pacientů. Jedním ze zajímavých závěrů této práce je regionálně rozdílný podíl pacientů v jednotlivých stadiích. V Asii jednoznačně dominuje stadium C, pacienti v časnější fázi onemocnění jsou výjimkou. V Evropě jsou častěji sorafenibem léčeni i nemocní ve stadiu A a B. Asijští pacienti jsou mnohem více předléčeni než nemocní v Evropě či v USA. "V Asii je mnohem větší podíl pacientů léčených TACE, zvláště v Japonsku je to nápadné, nám je bližší radiofrekvenční ablace," komentoval primář Kubala tato úvodní data s tím, že ve studii GIDEON výskyt vedlejších účinků léčby sorafenibem odpovídá registračním studiím.
MUDr. Kubala hovořil také o některých limitech TACE: "Cílem transarteriální embolizace je kontrola růstu tumoru bez poškození funkce jater. Vždy musíme řešit, zda nenarušíme křehkou rovnováhu v jaterním parenchymu a nepovede to spíše ke zhoršení prognózy. Nejsou úplně jasná vodítka pro to, jací pacienti z tohoto výkonu profitují, ani kolik aplikací má být. Navíc z velkých souborů víme, že jen 44 % pacientů dosáhne po výkonu kompletní histologické nekrózy."
Od pěti ke dvaceti šesti (měsícům života)
Doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z FN Plzeň program symposia doplnil dvěma vlastními kasuistikami, které dokládají, jak přínosné může být, když v odůvodněných případech léčba překročí mantinely stávajících doporučení. První se týkala 78leté ženy, u níž lékař při sonografii z urologické indikace náhodně diagnostikoval ložisko, které bylo později popsáno jako centrálně uložený hepatocelulární karcinom prorůstající do dolní duté žíly. Do té doby byla nemocná asymptomatická.
V červnu 2010 byla provedena TACE s doxorubicinem. Pooperační průběh byl dramatický, ultrazvukové vyšetření ukázalo nekrózu o velikosti 12 x 10 x 10 centimetrů. Po týdnu už byl však stav pacientky stabilizovaný a stabilizovaný je dosud. "Nález na sonografii zůstává identický, alfafetoprotein nestoupá. V tomto případě jsme použili TACE v situaci, kdy bychom to podle zavedených zvyklostí dělat neměli. Pacientka z toho jednoznačně profituje, tento postup jí přinesl řadu měsíců kvalitního života," komentoval doc. Fínek.
Druhým pacientem byl 48letý zedník, který vyhledal lékaře na konci roku 2008, a jediné, na co si stěžoval, byl pocit nadýmání a únavy. Na sonografii bylo detekováno ložisko o poloměru zhruba 6 cm, následně byla stanovena diagnóza středně diferencovaného hepatocelulárního karcinomu.
V lednu 2009 onkolog zahájil léčbu sorafenibem. Nekomplikovaný průběh trval až do srpna 2010, kdy se objevil vřed na bulbu duodena a ascites z jaterního selhání. Tyto komplikace se podařilo rychle zvládnout a nemocný po dvoutýdenní pauze pokračoval v léčbě sorafenibem. V listopadu došlo k recidivě vředu s hematemézou a melenou. Terapie sorafenibem byla přerušena na měsíc, poté se pokračovalo sníženou dávkou.
"Je nepochybné, že nemoc progreduje. Na poslední sonografii se kromě jednoho stabilního ložiska objevil ascites v okolí jater, jsou popsány vícečetné patologicky změněné uzliny a metastázy v jaterním hilu a další ložisko o průměru 55 milimetrů. Měli bychom tedy léčbu i ukončit. My jsme to neudělali, protože nemocný je stále ve velmi dobrém celkovém stavu, fyzicky pracuje, nečerpá žádné sociální dávky, během svého onkologického onemocnění dostavěl rodinný dům. Mám pocit, že kdybychom reagovali striktně podle RECIST kritérií, byl by již 15 měsíců mrtev. Před nástupem systémové terapie byl medián přežití mezi pěti až sedmi měsíci, tento pacient žije už 26 měsíců," zakončil doc. Fínek.
V závěru symposia prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., z Masarykova onkologického ústavu shrnul několik dat z klinického registru RENIS, který dokumentuje podávání biologické léčby u pacientů s renálním karcinomem. K 10. dubnu v něm bylo 1 331 pacientů, z toho 122 léčených sorafenibem.
"Klinické registry slouží lékařům, pacientům, plátcům i regulátorům péče. V neposlední řadě jsou zdrojem dat pro publikační činnost. Registr RENIS v tom není výjimkou. MUDr. Tomáši Büchlerovi, Ph.D., přijal práci o sekvenční terapii sorafenibem a sunitinibem prestižní časopis Annals of Clinical Oncology. Jedním z jejích závěrů je, že medián doby do progrese byl pro první podání inhibitoru TKI zhruba stejný, ať už šlo o sunitinib nebo sorafenib, což je v souladu s tím, co jsme slyšeli na dnešním symposiu," řekl prof. Vyzula.
lon
Zdroj: Medical Tribune