V neoadjuvanci u karcinomu prsu čas pracuje pro duální blokádu HER2

Neoadjuvantní léčba představuje specifickou problematiku v léčbě karcinomu prsu, mimo jiné svými nároky na mezioborovou spolupráci mezi onkologem, patologem a chirurgem. Nejen klinické onkology tak mohla na letošním ASCO zaujmout data z pětiletého sledování v rámci studie NeoSphere. Přinesla cenné informace o tom, do jaké míry se dosažení kompletní patologické remise promítá do lepšího osudu pacientek.

Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie podávaná před lokálním výkonem, jehož cílem je místní odstranění zhoubného nádoru. Byla tradičně indikována u nemocných s lokálně pokročilým nebo z jiných důvodů inoperabilním karcinomem prsu s cílem zmenšit nádor a dosáhnout operability. Dosažení úspěšného downstagingu ve spojení s přínosem systémové léčby srovnatelným s adjuvantní terapií je důvodem, proč je neoadjuvantní léčba stále více zvažována i u operabilních nádorů prsu. Zvláštní postavení pak má neoadjuvance u nádorů s nepříznivou biologickou charakteristikou, kam patří i nádory HER2 pozitivní.

Na výročním zasedání ASCO v sekci věnované HER2 pozitivnímu karcinomu prsu byla prezentována data z dlouhodobého sledování v rámci studie druhé fáze NeoSphere. Ta hodnotila přínos duální blokády proteinu HER2 prostřednictvím trastuzumabu a pertuzumabu. S tímto hodnocením za celých šedesát měsíců od randomizace poslední pacientky vystoupil Luca Gianni, vedoucí klinický onkolog v Národním onkologickém ústavu v Miláně, který je hlavním investigátorem studie NeoSphere.

Do tohoto klinického hodnocení bylo zařazeno 417 nemocných s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu (u čtyřiceti procent se jednalo o lokálně pokročilý karcinom nebo inflamatorní karcinom).

Pacientky dostávaly po dvanáct týdnů (čtyři cykly) neoadjuvantní terapii. Byly při tom rozdělené do čtyř skupin. V první byly léčeny docetaxelem s trastuzumabem, v druhé docetaxelem s pertuzumabem, ve třetí kombinací cytostatika s oběma cílenými léky a v posledním rameni byly podávány trastuzumab a pertuzumab bez cytostatika. Po této iniciální fázi došlo k operaci. Následně byly všechny nemocné léčeny adjuvantní chemoterapií tak, aby nakonec za sebou měly srovnatelnou cytostatickou léčbu bez ohledu na to, jestli v neoadjuvanci dostaly docetaxel, či nikoli. Všechny také podstoupily jeden rok adjuvantní léčby trastuzumabem.

Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientek, u nichž se dostavila kompletní patologická odpověď (pCR) definovaná v souladu s doporučenými postupy National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NASABP), tzn. žádný invazivní karcinom prsu nebo pouze neinvazivní in situ karcinom ve vzorku prsní tkáně. Sekundární cíle mimo jiné zahrnovaly přežití bez progrese onemocnění (PFS) a přežití bez známek onemocnění (Disease Free Survival – DFS), definované jako čas od operace do prvního projevu progrese onemocnění nebo do smrti.

Nejvíce kompletních patologických odpovědí bylo zaznamenáno u pacientek léčených kombinací docetaxel + pertuzumab + trastuzumab, a to 39,3 procenta. U nemocných léčených docetaxelem + pertuzumabem to bylo 17,7 procenta, u režimu docetaxel + trastuzumab 21,5 procenta a při léčbě pertuzumabem + trastuzumabem 11,2 procenta. Kombinace docetaxel, trastuzumab a pertuzumab tak dokázala téměř zdvojnásobit četnost pCR srovnání s ostatními skupinami studie.

První výsledky studie NeoSphere byly publikovány v časopise Lancet Oncology v roce 2012. Data recentně prezentovaná na ASCO 2015 ukázala, že dosažení patologické odpovědi se později transformuje v klinický benefit. „Když jsme se podívali, zda kompletní patologická odpověď korelovala s lepším PFS, byl zde jasný vztah. To samé platí pro přežití bez známek nemoci. Přidání pertuzumabu se tedy zobrazilo v lepším osudu nemocných,“ řekl L. Gianni.

Bez progrese onemocnění přežívalo po třech letech 90 procent pacientek léčených trojkombinací pertuzumab, trastuzumab a docetaxel, u pacientek léčených trastuzumabem a docetaxelem to bylo 86 procent (HR = 0,69). Bez známek nemoci žilo 92 procent nemocných s trojkombinací a 85 procent těch, které dostávaly trastuzumab s chemoterapií (HR = 0,60).

Nebyl přitom zaznamenán žádný nový znepokojivý signál z hlediska bezpečnosti léčby. „Tolerance terapie ze strany pacientek byla nejvíce ovlivněna chemoterapií,“ uvedl L. Gianni a připomněl, že při léčbě trastuzumabem je doporučeno věnovat pozornost jeho možné kardiotoxicitě. „Tento nežádoucí účinek byl v rámci studie Neo‑ Sphere systematicky sledován. Pokud došlo k poklesu funkce levé komory, s výjimkou jedné pacientky šlo o reverzibilní stav,“ dodal L. Gianni.

Nemocné s HER2 pozitivním nádorem představují přibližně 20 procent pacientek (v České republice to je podle registru MAGISTER méně, kolem 13 procent). Overexprese HER2 v minulosti představovala jednoznačný negativní prognostický faktor – tyto ženy umíraly dříve. To již neplatí, a to díky nástupu cílené léčby, především pak trastuzumabu – humanizované monoklonální protilátce proti extracelulární doméně HER2 receptoru. Pokud jsou pacientky léčeny trastuzumabem, je jejich celkové přežití naopak delší než u HER2 negativních. Trastuzumab je základem terapie pokročilého karcinomu prsu již více než dekádu. V poslední době se pak standardem léčby tohoto onemocnění stala duální blokáda HER2 kombinací trastuzumabu a pertuzumabu. Pertuzumab se váže na stejný cíl jako trastuzumab, avšak na jiném vazebném místě, inhibuje tak heterodimerizaci HER2 a HER3 receptorů. Dimerizace HER2 s dalšími členy skupiny HER je přitom největším hnacím mechanismem růstu a přežívání nádorových buněk. Pertuzumab má sám o sobě minimální protinádorovou účinnost, používá se proto výhradně v kombinaci s trastuzumabem. Tento kombinovaný přístup tedy zlepšuje blokádu HER2 signální dráhy porušením dimerizace HER3 a HER2 receptoru. Přibývají také důkazy o efektivitě tohoto přístupu v adjuvanci a neoadjuvanci, čehož je dokladem i studie NeoSphere. Kombinaci trastuzumabu, pertuzumabu a docetaxelu pro neoadjuvantní léčbu HER2 pozitivního karcinomu prsu již schválil americký regulační úřad FDA.

Zdroj: Medical Tribune