V léčbě mRCC nechávejme léky dodělat jejich práci

Na XXXV. brněnských onkologických dnech přednášel v rámci satelitního symposia společnosti Pfizer doc. MUDr. Igor Puzanov, MSCI, FACP, který působí na Vanderbilt-Ingram Cancer Center v americkém Nashvillu. Hovořil mj. o optimalizaci výběru léčiva v první linii u nepředléčeného metastazujícího karcinomu ledviny mRCC a také o hypertenzi a tzv. hand-foot syndromu jako o biomarkerech účinnosti léčby sunitinibem. Nemocní by podle něj měli být léčeni nejvyšší možnou tolerovanou dávkou tohoto přípravku, který může být nasazen i opětovně.

Celou přednáškou I. Puzanova procházel příběh 44letého pacienta s diagnózou světlebuněčného karcinomu ledviny, na začátku s normálním hematokritem, LDH, kalciem, albuminem a trombocyty. Velmi rychle se však u něj rozvinul metastatický karcinom s typicky intermediární prognózou dle Motzerových kritérií. "Takovému nemocnému musíme správně vybrat počáteční terapii - k dispozici máme několik inhibitorů tyrosinkinázy, antagonistů receptorů pro VEGF a inhibitorů mTOR. Podle čeho vybírat cílenou léčbu v první linii a jak ji optimalizovat?" ptal se na úvod doc. Puzanov.

Prodloužení mediánu i celkového přežiti

Pokud se jednalo o pacienty s nízkým rizikem, tak byl i v minulosti, před zavedením těchto moderních léčiv, medián jejich celkového přežití relativně dobrý, pohyboval se kolem dvou let. Jestliže měli tři a více negativně prognostických Motzerových kritérií, pak byl tento medián šest měsíců, u intermediární diagnózy potom 14 měsíců.

S nástupem nových léků došlo k prodloužení intervalu bez progrese onemocnění o průměrných 11 měsíců, což je i novým standardem. Co se týká celkového přežití, nedošlo u většiny léků (kromě temsirolimu a sunitinibu) ke statistickému potvrzení jeho prodloužení, protože byl v jednotlivých ramenech klinických studií povolen cross-over.

Jediný temsirolimus prokázal statisticky významné prodloužení celkového přežití (p = 0,08) oproti účinné léčbě (IFNalfa) bez cenzury dat pacientů, u nichž se provedl cross-over, a sunitinib prodloužení přežití prokázal na hranici statistické významnosti (p = 0,051). Po cenzuře dat pacientů, u kterých se provedl cross-over z IFN na sunitinib, se rozdíl obou ramen ještě významně zvýšil (p = 0,03).

"Na data týkající se celkového přežití nahlížejme tak, že se ve většině případů jednalo o intermediární pacienty dle Motzerových kritérií, kteří historicky přežívali zhruba 14 měsíců. Podle mého názoru, jejž potvrzují i data z metaanalýz, došlo při podávání sunitinibu v první linii léčby k průměrnému prodloužení celkového přežití o 12 až 14 měsíců," uvedl doc. Puzanov.

Data o vlivu zmenšení tumoru na prodloužení celkového přežití k dispozici nemáme. Podle I. Puzanova je však výhodné použít látku, která prokazatelně zmenšuje metastázy (sunitinib vykazuje 46% odpověď). V situaci, kdy je například prokázána solitární metastáza na zbývající ledvině nemocného, jenž prodělal renální karcinom před několika lety, umožní její zmenšení provedení parciální nefrektomie a pacient se díky tomu vyhne dialýze.

Jak dávkovat léčbu

Příběh našeho pacienta pokračuje, přichází za čtyři týdny po nefrektomii s výpotkem na plicích, je symptomatický. "Zvažujeme nasazení interleukinu 2, v tomto případě jej ale nakonec nedoporučíme, protože progrese onemocnění je příliš rychlá a imunoterapie potřebuje čas. Nežádoucím vedlejším účinkem tohoto cytokinu je navíc výpotek na pleuře, to by mohlo být pro našeho nemocného fatální. Měl by dostat sunitinib, protože potřebujeme zmenšit rychle progredující tumor a musí se zbavit výpotku a dušnosti," míní doc. Puzanov a nasazuje nemocnému sunitinib, nejprve několik dní v nižší dávce 25 mg, poté je dávka navýšena na doporučovaných 50 mg/den po dobu 4 týdnů, poté následuje dvoutýdenní přestávka: "Moje zkušenost říká, že klinicky je výhodnější vést nemocného v terapii směrem 'vzhůru', než po dosažení nesnášenlivosti 'troubit na ústup' a snižovat dávky. Obecně platí, že každý pacient na sunitinibu by měl být v této indikaci léčen co možná nejvyšší tolerovanou dávkou, protože ve studiích fáze I a II bylo prokázáno, že čím vyšší koncentrace sunitinibu v sobě nemocní měli, tím lepší léčebné odpovědi dosahovali."

U našeho nemocného se následně projevuje hypertenze a lehčí forma hand-foot syndromu (HFS; kožní toxicita, projevující se palmárním a plantárním erytémem a dysestezií), tedy nikoli puchýře, což je pozitivní, protože se velmi často vracejí. Po dvou cyklech léčby a kontrolním CT byla potvrzena parciální léčebná odpověď.

Hypertenze a HFS jako biomarkery účinnosti

V minulosti se lékaři hypertenze (jakékoli zaznamenané zvýšení nad 140/90 Torr) a HFS báli a raději snižovali dávky sunitinibu. Je to správně? Není lepší nechat tento lék na co nejvyšších dávkách a pokusit se o účinnou kontrolu vedlejších příznaků? "Zdá se, že ano. Rinni a spol. tuto problematiku sledovali a zjistili, že nemocným s hypertenzí se celkově dařilo lépe, déle také přežívali. Neznamená to, že jedinci bez hypertenze na léčbu sunitinibem neodpověděli, s hypertenzí to však vypadalo lépe. Vypadá to, že vysoký krevní tlak a HFS jsou určitými biomarkery úspěšnosti léčebné odpovědi na sunitinib," předpokládá doc. Puzanov a upozorňuje, že s hypertenzí je zde třeba počítat a hned od začátku ji účinně kontrolovat podáváním kalciového blokátoru amlodipinu, po vyčerpání jeho léčebné kapacity pomocí inhibitorů ACE a v další fázi pomocí diuretika. U pacientů s předpokládanou kardiotoxicitou se vyplatí selfmonitoring domácím tonometrem a opakované konzultace s kardiologem.

Jaký byl další osud popisovaného nemocného? Po dosažení parciální léčebné odpovědi byla později prokázána jedna metastáza, která byla po ozáření následně chirurgicky odstraněna. Po delší době, po nástupu progrese, byl ještě léčen řadou jiných přípravků.

Dalšího Rinniho retrospektivní studie prokázala, že opětovné nasazení sunitinibu (nejlépe nejméně po šesti měsících od posledního nasazení) po léčbě jinými léčivy v terminálních stadiích nemoci přináší nemocným benefit v podobě dosažení léčebné odpovědi či stabilizace klinického stavu ve smyslu kontroly symptomů.

Na základě výsledků klinických studií fáze III je tedy lékem volby u nepředléčených pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny s nízkým nebo intermediárním rizikem sunitinib, alternativou je potom kombinace bevacizumab/interferon. Nemocní s vysokým rizikem dle Motzerových kritérií by měli dostávat temsirolimus.

red

____________________________________________________________________________________________________ 
pNET : Nová indikace pro sunitinib

Podle běžně přijímané klasifikace WHO se neuroendokrinní tumory (NET ) gastrointestinálního traktu dělí nejprve na dobře diferencované neuroendokrinní tumory (NET G1) a dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy (NET G2). Histologicky obě skupiny v oblasti pankreatu vypadají shodně, liší se pouze svými rozměry a biologickým charakterem. Třetí skupinou jsou potom špatně diferencované neuroendokrinní karcinomy (NET G3).

"V˙oblasti pankreatu rozhoduje o maligním potenciálu NET především jejich velikost. V˙poslední době bylo dokončeno několik studií fáze III, které sledovaly účinnost a bezpečnost nových přípravků v indikaci léčby NET proti placebu, ve všech případech bylo potvrzeno klinicky významné a statisticky signifikantní prodloužení času do progrese onemocnění proti kontrolnímu rameni," říká MUDr. Jiří Tomášek z Kliniky komplexní onkologické péče Masarykova onkologického ústavu v Brně.

Odhadovaná incidence pankreatického neuroendokrinního tumoru (pNET ) činí 2,3 případu na milion obyvatel, jedná se tedy o vysoce raritní onemocnění. Medián přežití od stanovení diagnózy je 38, v případě metastatického postižení pouze 23 měsíců. Jedinou kurativní léčbou je resekce, pokud jsou metastázy inoperabilní, pak se používá cílená paliativní terapie (chemoembolizace jaterních metastáz), hormonálně aktivní nádory jsou léčeny analogy somatostatinu. V˙loňském roce byly publikovány výsledky klinické studie fáze III se sunitinibem u pokročilého progredujícího (leckdy už metastazujícího) pNET .

"Sledováni byli nemocní, u nichž nebylo možné provést kurativní chirurgickou terapii. Jednalo se o dvojitě slepou studii, kde byli vůči placebu randomizováni nemocní, kteří dostávali sunitinib v dávce 37,5 mg/den kontinuálně. Terapie trvala do progrese nebo do neakceptovatelné toxicity, pak byl možný switch na otevřenou terapii sunitinibem podle jiného studijního protokolu. Celkem bylo plánováno zařazení asi 340 nemocných, po zařazení asi poloviny z nich bylo po interim analýze ukončeno další nabírání pacientů, a to kvůli vysokému výskytu úmrtí, vážných vedlejších účinků a výrazně kratší době do progrese v placebovém rameni. Medián doby do progrese (PFS) se v rameni se sunitinibem signifikantně prodloužil na 11,4 měsíce," vysvětluje J. Tomášek. Na základě těchto pozitivních výsledků byly proto indikace sunitinibu nově rozšířeny o terapii pokročilého pNET . O˙úhradě sunitinibu v této indikaci momentálně probíhají jednání.
____________________________________________________________________________________________________

Zdroj: Medical Tribune