V léčbě CML se uplatňují imunomodulační principy

Imunoterapie je v současnosti velkým tématem onkologie solidních nádorů. Například u karcinomu prostaty nebo maligního melanomu již představuje etablovaný přístup. Novým možnostem ovlivnění imunitních procesů ale věnují pozornost také hematoonkologové. Bylo tomu tak i na letošních Olomouckých hematologických dnech. Jako host na ně přijela finská vědkyně dr. Anna Kreutzmanová, PhD, která v současnosti představuje evropskou špičku v této oblasti. V Olomouci vystoupila s přednáškou o imunomodulačním působení inhibitorů tyrozinkináz a jeho možném efektu na výsledky terapie chronické myeloidní leukémie.

Chronická myeloidní leukémie je onemocnění charakterizované přítomností tzv. filadelfského chromozomu, jenž vzniká reciproční translokací genetického materiálu mezi dlouhými raménky 9. a 22. chromozomu. Při tom dochází k přesunu protoonkogenu c‑abl do oblasti chromozomu 22 označované jako bcr a k fúzi bcr/abl. Uvedené děje ústí v nekontrolovanou aktivitu BCR/ABL tyrosinkinázy. Tento onkoprotein je nyní hlavním terapeutickým cílem a lékům ze skupiny tyrosinkinázových inhibitorů se jej daří zasáhnout skutečně efektivně. Málokdy v medicíně znamenala jedna molekula tak jasný zlom v osudu pacientů se závažnou chorobou, jako je tomu v případě prvního zástupce této lékové skupiny – imatinibu. Díky tomuto léku se chronická myeloidní leukémie z fatální diagnózy změnila spíše na chronické onemocnění s nadějí na život v řádu dekád. Přesto přetrvává naléhavá potřeba dalších léčebných postupů. Na hranici terapeutických možností imatinibu se dostává až 40 % pacientů – ať už kvůli rozvoji rezistence, netoleranci léčby nebo suboptimální odpovědi. Toto místo nyní zaplňují tyrosinkinázové inhibitory druhé generace – především dasatinib a nilotinib. Ty jsou podstatně potentnější než imatinib a působí už na úrovni nanomolekulární koncentrace. Díky tomu už není eskalace dávky imatinibu doporučovaným postupem. Mezi těmito novými léky jsou však značné rozdíly a jedním z nich je jejich působení na imunitní systém. Zde podle všeho hraje komplexní roli především dasatinib.

Dasatinib je tyrosinkinázový inhibitor, který blokuje aktivitu Bcr‑Abl kinázy a kináz ze skupiny Src, jakož i řady dalších vybraných onkogenních kináz včetně c‑kit, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Je 325krát účinnější než imatinib a 16krát účinnější než nilotinib v inhibici nemutované formy Bcr‑Abl kinázy. Dále bylo zjištěno, že je efektivní u 21 z 22 testovaných mutací, s výjimkou mutace T3151.

Před tím, než se zaměřila na specifické imunomodulační vlastnosti dasatinibu, doktorka Kreutzmanová shrnula některá teoretická východiska popisující vztah mezi imunitním systémem a zhoubným nádorem. Ten může být obousměrný. Na jednu stranu se uplatňuje imunosuprese zprostředkovaná především regulačními T‑lymfocyty, která vede k růstu nádorové hmoty. Naopak k regresi nádoru přispívají například CD8 T‑lymfocyty či NK buňky. „Víme‑li, že přítomnost regulačních T‑lymfocytů koreluje s horší prognózou, je namístě otázka, zda jejich eliminace zlepší odpověď na terapii. Zároveň se však musíme ptát, zda to nepovede k neúnosnému výskytu autoimunitních nežádoucích účinků,“ řekla A. Kreutzmanová. Významným fenoménem ovlivňujícím úspěšnost léčby chronické myeloidní leukémie je pak také lymfocytární anergie, kdy buňky imunitního systému nedokáží odpovědět na specifický antigen.

Dr. Kreutzmanová připomněla, že dasatinib je účinný u většiny mutovaných forem kinázy BCR/ABL rezistentních k imatinibu. Váže se jak na neaktivní (otevřenou), tak i na aktivní (uzavřenou) konformaci Bcr‑Abl. Poté se zaměřila na otázku, zda je ještě jiný mechanismus, díky které tento lék dosahuje lepší léčebné odpovědi. „Dasatinib blokuje široké spektrum kináz, z nichž u několika je potvrzen význam pro funkci imunitního systému – např. kinázy SRC a TEC. Dnes již víme, že dasatinib předchází proliferaci regulačních T‑lymfocytů, a to v závislosti na dávce. Snižuje zároveň produkci korespondujících cytokinů. Počet regulačních T‑lymfocytů během léčby dasatinibem klesá, u pacientů léčených jinými tyrosinkinázovými inhibitory k takovému poklesu nedochází.

Jeden z prvních důkazů o imunomodulačním efektu dasatinibu publikovala Satu Mustjoki v časopise Leukemia v roce 2009. „Tato práce mimo jiné prokázala, že léčba dasatinibem je spojená s lymfocytózou, zahrnující především velké granulární lymfocyty (large granular lymfocyte – LGL). Pacienti, u kterých došlo k této lymfocytóze, dosahovali lepší léčebné odpovědi, včetně prodloužení celkového přežití – šlo tedy o potenciální antileukemický efekt spojený s aktivací imunity. Už zde také vidíme možnou korelaci s autoimunitními účinky, jako je pleurální výpotek. Ten vzniká u 10 až 20 procent nemocných léčených dasatinibem.“

V této souvislosti dr. Kreutzmanová připomněla práci z roku 2002, ve které bylo sledováno 201 pacientů po transplantaci kostní dřeně. „K LGL expanzi došlo u šesti z nich – a ti také všichni dosáhli dlouhodobé kompletní remise. Tato data naznačují, že LGL reprezentují subpopulaci výkonných lymfocytů. Mimo jiné přispívají k alogenní reakci štěpu proti nádoru, respektive leukémii (graft versus leukemia efekt), která má výrazný léčebný potenciál. Terapie dasatinibem prohlubuje LGL funkci, a to nejen oproti zdravým kontrolám, ale také proti nemocným léčeným imatinibem a nilotinibem.“

Dr. Kreutzmanová v této souvislosti zmínila i vlastní práci, publikovanou v roce 2010 v časopise Blood. Jedním z jejích závěrů bylo, že v době diagnózy 83 procent dosud neléčených pacientů má klonální BCR‑ABL negativní populaci lymfocytů. „Klonalita není způsobena léčbou TKI. Dále jsme zjistili, že během léčby dasatinibem se počet mono/oligoklonálních buněk zvětšuje,“ uvedla A. Kreutzmanová.

„Dasatinib má duální mechanismus účinku – ten je složen jednak z přímé inhibice BCR‑ABL v leukemických buňkách, jednak z posílení imunologické odpovědi proti leukemickým buňkám. Na tomto imunomodulačním působení se podílí to, že dasatinib dostává lymfocyty ze stavu anergie, konvertuje supresi imunity danou regulačními T‑lymfocyty a v neposlední řadě dasatinib zlepšuje funkce efektorových buněk imunitního systému – LGL a NK buněk,“ shrnula v závěru svého sdělení dr. Kreutzmanová.

Zdroj: Medical Tribune