V jakém vztahu je diabetes a tuková tkáň

Přestože bylo dlouhou dobu známo, že obezita charakterizovaná nadměrným množstvím tukové tkáně je spojena s celou řadou metabolických komplikací, aktivní úloha tukové tkáně při vzniku těchto procesů byla dlouho přehlížena. Teprve počátkem devadesátých let minulého století se zjistilo, že tuková tkáň produkuje celou řadu hormonů a cytokinů, a že se tak velmi aktivně podílí na regulaci příjmu potravy, energetického výdeje a řady metabolických dějů v lidském organismu.

Další výzkumy byly a stále jsou zaměřeny především na otázku, zda a jak se mění endokrinní funkce tukové tkáně u obezity či malnutrice a zda tyto změny mají etiopatogenetický význam při vzniku těchto onemocnění nebo jejich komplikací. Klinické využití endokrinní funkce tukové tkáně je však zatím spíše omezené.

Experimentální modely a jejich význam při pochopení funkce tukové tkáně

Nejlepším příkladem zásadního významu tukové tkáně v organismu jsou metabolické změny u myších experimentálních modelů zcela postrádajících tukovou tkáň. U těchto stavů dochází k tzv. ektopickému ukládání lipidů v jiných tkáních a orgánech - především svalové a jaterní tkáni -, což vede ke vzniku těžké jaterní steatózy a zvýšení obsahu lipidů ve svalech s následným rozvojem inzulinové rezistence a diabetu s extrémní hypertriglyceridémií a zvýšením koncentrací volných mastných kyselin. Hlavním důvodem těchto metabolických změn je negativní působení ektopicky uložených lipidů a jejich metabolitů na inzulinovou signální kaskádu v uvedených tkáních a orgánech s rozvojem inzulinové rezistence.

Zvýšené ektopické ukládání lipidů v Langerhansových ostrůvcích pankreatu se pak podílí na vzniku poruchy inzulinové sekrece.

Úplná absence tukové tkáně tak paradoxně vede k podobným metabolickým změnám jako její výrazný nadbytek u obezity. S případy těžkého lipoatrofického diabetu se, byť velmi vzácně, můžeme setkat také u lidí. Metabolické odchylky podobné lipoatrofickému diabetu se poměrně často vyskytují u HIV pozitivních pacientů léčených retrovirovou terapií. U těchto pacientů je příčinou metabolických změn relativní redistribuce tukové tkáně se snížením až vymizením podkožního tuku a s výrazným vzestupem tukové tkáně viscerální. Metabolické odchylky u obezity jsou paradoxně velmi podobné popsaným změnám u lipoatrofického diabetu. U pacientů s obezitou totiž dochází k vyčerpání skladovací kapacity tukové tkáně pro další ukládání lipidů a ty jsou pak podobně jako u lipoatrofického diabetu uloženy ektopicky mimo tukovou tkáň především v játrech, svalu a pankreatu.

Jak může tuková tkáň diabetes a jeho komplikace přímo způsobovat

Výše popsané změny sice ukazují, že přiměřené množství funkční tukové tkáně je nezbytné pro normální regulaci metabolismu glukózy a lipidů, stále však dostatečně nevysvětlují aktivní úlohu tukové tkáně v tomto procesu. Endokrinní funkce tukové tkáně - tedy její schopnost produkovat hormony - byla popsána až počátkem devadesátých let. První zásadní objev byl publikován v roce 1993, kdy bylo zjištěno, že v tukové tkáni je tvořen prozánětlivý cytokin tumor necrosis factor alfa. Produkce tohoto faktoru byla výrazně zvýšena v tukové tkáni obézních myší a neutralizace jeho účinku pomocí anti-TNF? protilátek vedla k výraznému zlepšení diabetu a inzulinové senzitivity.

Zcela zásadním objevem, který obrátil pozornost výzkumníků i kliniků k tukové tkáni, byl však až objev prvního adipocytárního hormonu. V roce 1994 identifikoval tým profesora Friedmanna z Rockefellerovy univerzity metodou pozičního klonování hormon produkovaný převážně adipocyty, jenž byl nazván leptin (z řeckého leptos = tenký, štíhlý).

Leptin byl popsán u tzv. ob/ob myší, které se vyznačují extrémní obezitou, hyperfagií, hyperlipidémií a diabetem 2. typu s inzulinovou rezistencí. Bylo zjištěno, že u těchto zvířat jsou v důsledku mutace genu pro leptin koncentrace tohoto faktoru nulové. Podávání rekombinantního leptinu vedlo k úplné normalizaci fenotypu ob/ob myší. Byl tak jasně definován význam leptinu jako zásadního regulátoru energetické homeostázy a příjmu potravy, jehož zvýšení příjem potravy za normálních okolností snižuje a jehož významný pokles naopak spouští kromě zvýšení příjmu potravy procesy vedoucí k šetření energie.

Objev leptinu tak vzbudil velkou pozornost a naději, že i lidská obezita by mohla být léčena podáváním leptinu. Ukázalo se však, že většina případů lidské obezity je naopak provázena zvýšením koncentrací leptinu, které pozitivně korelují s obsahem tuku v organismu. Podávání rekombinantního leptinu u pacientů s obezitou nepřineslo očekávané výsledky ve vztahu k poklesu hmotnosti. V současné době se předpokládá, že u pacientů s obezitou se vyskytuje rezistence na účinky tohoto hormonu, zřejmě analogická inzulinové rezistenci u pacientů s diabetem 2. typu. Není však vyloučeno, že by podávání leptinu mohlo být terapeuticky úspěšné v kombinaci s jinými látkami například inkretinovými analogy.

Od leptinu k dalším výzkumům endokrinní funkce tukové tkáně

Objev leptinu sice nevedl k vývoji zázračného léku na lidskou obezitu, jasně však poukázal na fakt, že tuková tkáň je aktivním hráčem v procesu regulace energetické homeostázy. Postupně se začaly objevovat zprávy o dalších hormonech a cytokinech, které jsou v tukové tkáni produkovány. V současné době je těchto látek popsáno více než sto.

Další zásadní objev přišel na počátku 21. století, kdy bylo popsáno, že u experimentálních modelů obezity dochází ke zvýšené infiltraci tukové tkáně makrofágy. Předpokládaný mechanismus spočívá ve zvýšené apoptóze hypertrofických adipocytů, která pak vede k akceleraci vstupu cirkulujících imunokompetentních buněk (monocytů a lymfocytů) do tukové tkáně. Zvýšený počet makrofágů v tukové tkáni obézních jedinců zcela mění její endokrinní aktivitu. Zvyšuje se produkce prozánětlivých cytokinů a dalších faktorů (například TNF?, resistinu, fatty acid binding proteinu 4 a dalších), a v tukové tkáni obézních tak vzniká subklinická zánětlivá reakce. Tento subklinický zánět, jehož primárním místem vzniku u lidí je viscerální tuková tkáň, pak kvůli uvolňování prozánětlivých faktorů do cirkulace vyvolává sytémovou subklinickou zánětlivou reakci. Subklinický zánět je přímo patofyziologicky propojen s metabolickými komplikacemi obezity. Prozánětlivé faktory totiž přímo interferují s inzulinovou signální kaskádou a vyvolávají postreceptorovou inzulinovou rezistenci.

Subklinický zánět navíc vede k výrazné akceleraci rozvoje aterosklerózy, a tento mechanismus je tak jedním z vysvětlení zvýšeného výskytu kardiovaskulárních komplikací u pacientů s obezitou a diabetes mellitus 2. typu. V současné době tedy víme, že obezita je spojena s infiltrací tukové tkáně prozánětlivými makrofágy. Důsledkem je zvýšení produkce faktorů s prozánětlivými účinky vyvolávajícími inzulinovou rezistenci a naopak snížení produkce inzulin-senzitizujících faktorů v tuku (například adiponectinu). Modulace endokrinní funkce tukové tkáně by tak mohla být jedním ze způsobů prevence a léčby diabetes mellitus 2. typu i dalších metabolických poruch spojených s obezitou.

Podle lokalizace rozlišujeme v lidském organismu několik podtypů bílé tukové tkáně, jejichž význam při vzniku metabolických komplikací je rozdílný. Patofyziologicky nejvýznamnějším podtypem je nitrobřišní (viscerální) tuková tkáň, která je metabolicky aktivnější než podkožní tuková tkáň a její produkty jsou portální cirkulací transportovány přímo do jater. Viscerální tuková tkáň je zřejmě primárním místem vzniku subklinického zánětu v lidském organismu. Její význam při vzniku metabolických komplikací dokládají i epidemiologické studie ukazující, že zvýšený obsah viscerální tukové tkáně v organismu koreluje s kardiovaskulárními komplikacemi podstatně těsněji než celkový obsah tuku v organismu, tělesná hmotnost či hodnota body mass indexu.

Velká pozornost je věnována také tukové tkáni v některých dalších lokalizacích - zejména tzv. epikardiální tukové tkáni obklopující srdeční sval. Předpokládá se, že epikardiální tuková tkáň může lokální produkcí prozánětlivých faktorů přímo přispívat k rozvoji aterosklerózy koronárních tepen.

Dokážeme využít modulaci endokrinní funkce tukové tkáně v léčbě diabetu?

Přestože od objevu endokrinní funkce tukové tkáně uplynulo již více než 15 let, klinické využití tohoto objevu je zatím stále spíše omezené. Podávání leptinu přináši významnější prospěch pouze u pacientů s lipoatrofickým diabetem či mutací genu pro leptin s výrazně sníženými koncentracemi leptinu. Obě tato onemocnění jsou však velmi vzácná. Z dlouhodobého hlediska se tak jako velmi nadějné jeví především potlačení lokálního zánětu v tukové tkáni obézních pacientů s předpokladem snížení výskytu metabolických komplikací obezity. Glitazony, jako jediné v klinické praxi dostupné léky, které výrazně potlačují zánět v tukové tkáni, jsou výbornými antidiabetiky i léky s nejsilnějším účinkem na prevenci diabetu u pacientů s prediabetem. Jejich použití je však omezeno některými nežádoucími účinky danými působením mimo tukovou tkáň. Léky se selektivním protizánětlivým účinkem v tukové tkáni či jinak pozitivně modulující endokrinní funkci tukové tkáně se potenciálně mohou stát významným novým přístupem v prevenci a léčbě diabetu.

Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN

---

Pozn. red.: Text je stručným shrnutím Syllabovy přednášky s názvem Diabetes a tuková tkáň: o myších a lidech, kterou přednesl prof. M. Haluzík v rámci letošních Diabetologických dnů v Luhačovicích.)

Zdroj: Medical Tribune