V ČR se účastnilo 700 pacientů z deseti center

Začněme otázkou, proč se v poslední době tolik pozornosti soustřeďuje právě na inhibici systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) a proč se začíná zkoumat možnost duální inhibice?

Už dlouho je známo, že farmakologická inhibice RAAS přináší velmi dobré klinické efekty u širokého spektra pacientů. A jestliže zpočátku jsme měli k dispozici data pouze o inhibitorech angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), v posledních několika letech přibývá informací i o blokátorech receptorů AT₁ pro angiotensin II (sartanech). Je proto logická otázka, jak účinná by mohla být kombinace obou lékových skupin, a o tom je zatím k dispozici velmi málo údajů. Existují už studie s kombinovanou léčbou u srdečního selhání nebo u pacientů po infarktu myokardu, ale v sekundární prevenci, to znamená při snižování morbidity a mortality u široké populace pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, zatím duální terapie studována nebyla.

Jak je tato duální inhibice RAAS zdůvodnitelná?

Angiotensin II se uplatňuje v patofyziologii poškození cévní stěny, rozvoje aterosklerózy a arteriální hypertenze. Tyto změny jsou nakonec příčinou nejrůznějších kardiovaskulárních komplikací, akutních koronárních syndromů, cévních mozkových příhod, hypertrofie, fibrózy a remodelace myokardu vedoucí k srdečnímu selhání. Angiotensin II se podílí i na rozvoji proteinurie a poškození parenchymu ledvin, které je předstupněm renálního selhání. Terapeutické snahy se proto zaměřují na inhibici účinků angiotensinu II různými mechanismy. Inhibitory ACE brání konverzi cirkulujícího angiotensinu I na angiotensin II, nemohou však zabránit vzniku angiotensinu II cestami na ACE nezávislými, a tedy ani zcela zamezit jeho účinkům. Výsledkem bývá fenomén označovaný jako „angiotensin II escape“ spočívající ve vzestupu produkce angiotensinu II jinými než na ACE závislými drahami, což může vést k poklesu účinnosti terapie. Proto také – stejně jako k překonání některých nežádoucích účinků inhibitorů ACE – byly vyvinuty sartany, které blokují působení angiotensinu II bez ohledu na způsob jeho produkce. Na rozdíl od inhibitorů ACE nezvyšují koncentraci bradykininu, což vede k absenci některých nežádoucích účinků. Na druhé straně však zvýšená hladina bradykininu po inhibitorech ACE může mít příznivé fyziologické účinky. Kombinace obou léků tedy má své zdůvodnění v předpokládané vyšší účinnosti. A právě to stálo u zrodu studie, o níž hovoříme.

Co bylo jejím východiskem?

V roce 2001 byly publikovány pozitivní výsledky studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) s ramiprilem (10 mg) u široké populace pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Bezprostředně poté se začal připravovat design studie ONTARGET/TRANSCEND.

Jaký je její cíl?

Stručně řečeno, ve studii ONTARGET jde o to zjistit, zda kombinace ramiprilu, inhibitoru ACE a telmisartanu, blokátoru AT₁ receptorů pro angiotensin II, je účinnější než kterýkoli z nich v monoterapii, ale také zda monoterapie telmisartanem je minimálně stejně účinná jako léčba ramiprilem.

Mělo by se ověřit, do jaké míry by mohla kombinace inhibitoru ACE a sartanu nejen účinně snižovat hodnoty krevního tlaku, ale také bránit rozvoji poškození cévního systému, srdce a ledvin a dalším komplikacím, včetně rozvoje diabetu mellitu.

Studie TRANSCEND by měla porovnat telmisartan s placebem. Jejím cílem je ověřit organoprotektivní účinky telmisartanu v porovnání s placebem u pacientů již léčených odpovídající standardní léčbou (včetně antihypertenziv, protidestičkových léků a statinů), kteří netolerují inhibitory ACE.

Čím je studie ONTARGET/TRANSCEND ještě výjimečná?

Mimo jiné tím, že představuje nejen největší dosud provedenou sekundárně preventivní studii s použitím sartanu, ale nejspíše i největší sekundárně preventivní studii v kardiologii vůbec. Studie TRANSCEND je zase největší studií provedenou u pacientů netolerujících inhibitory ACE.

Do studie ONTARGET bylo zařazeno téměř 26 000, do studie TRANSCEND 5 800 pacientů, dohromady tedy téměř 32 000 osob, které reprezentují široké spektrum pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem a dobře odrážejí situaci v každodenní klinické praxi. Studie se realizuje v sedmi stovkách center čtyřiceti zemí celého světa (třiadvaceti z Evropy, devíti z Asie, pěti ze Severní a Jižní Ameriky, a také Jihoafrické republiky, Austrálie a Nového Zélandu), a to u pacientů všech ras, takže platnost jejích výsledků bude doslova globální.

Jaká byla kritéria pro zařazení/nezařazení do studie?

Do studie byli zařazováni nemocní starší 55 let, s dokumentovanou ICHS, ischemickou chorobou dolních končetin, po cévní mozkové příhodě nebo s diabetem 1. či 2. typu s prokázaným orgánovým postižením. Vylučovacím kritériem byly např. hodnoty krevního tlaku vyšší než 160/100 mm Hg.

A co desing studie?

Ve studii ONTARGET jsou tři stejně velké skupiny pacientů, z nichž jedna dostává ramipril (10 mg jedenkrát denně), druhá telmisartan (80 mg jedenkrát denně) a konečně třetí kombinaci obou látek v týchž cílových dávkách jako v monoterapii. Studie TRANSCEND srovnává telmisartan, podávaný v dávce 80 mg jedenkrát denně, s placebem. Plánovaná doba sledování se pohybuje v rozmezí čtyř až šesti let.

Jaké jsou primární a sekundární hodnotící ukazatele studie?

Primární hodnotící cíl je kombinovaný – počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálních infarktů myokardu a cévních mozkových příhod a hospitalizací pro srdeční selhání. Sekundárním cílem je zjistit efekt léčby na výskyt nově diagnostikovaného srdečního selhání, potřebu revaskularizačních procedur, výskyt nově diagnostikovaného diabetu, nově vzniklých fibrilací síní, rozvoje nefropatie, poruch kognitivních funkcí či demence atd.

Mohl byste nám přiblížit demografické charakteristiky pacientů zařazených do studie ONTARGET?

Průměrný věk nemocných při vstupu do studie byl 66 let, mužů bylo 73 %, hypertenzi mělo v anamnéze 68 %, diabetes mellitus 37 %, po infarktu myokardu bylo 49 % a po revaskularizační operaci 22 % osob. Jedná se tedy skutečně o nemocné s relativně vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Jak došlo k zapojení českých pracovišť a jaký je jejich podíl na studii?

V roce 2001 jsem byl osloven pracovištěm prof. Salima Yusufa, který je vedoucím studie, v kanadském Hamiltonu, abych navrhl skupinu českých center, jež by se mohla studie zúčastnit. Vybrali jsme celkem deset pracovišť. Jsou to tři pražské fakultní nemocnice (Motol, Královské Vinohrady a VFN), dvě fakultní pracoviště v Brně, a dále pracoviště v Plzni, Kladně, Mladé Boleslavi, Havířově, Příbrami a Ústí nad Orlicí. Původně jsme předpokládali, že se nám podaří shromáždit 300 pacientů, ale nakonec jsme byli mnohem úspěšnější – do studie jsme jich zařadili téměř 700.

Jak se vám to dařilo?

Myslím, že nám zejména v počátku do určité míry napomohla skutečnost menší dostupnosti sartanů u nás, která v jistém smyslu trvá i dnes. To je také nejspíše i důvodem toho, proč u nás – na rozdíl od řady ostatních zemí – méně pacientů ze studie odstoupilo.

U nás se telmisartan prodává pod obchodním názvem Micardis; můžete říci, co je pro něj charakteristické?

Micardis je zatím indikován pro léčbu arteriální hypertenze v souladu s doporučeními Evropské společnosti pro hypertenzi. Stejně jako ostatní sartany se vyznačuje velmi nízkým výskytem nežádoucích účinků. Výjimečný je však jeho velmi dlouhý biologický poločas a řada dalších vlastností, např. malý podíl vylučování ledvinami nebo předpokládané antidiabetické účinky.

V jaké fázi je studie nyní?

Sledování pacientů v rámci studie ONTARGET bylo ukončeno v listopadu loňského roku a nyní se zpracovávají výsledky. Studie TRANSCEND by měla být ukončena na jaře letošního roku.

Na závěr si ještě připomeňme, kdy budou výsledky publikovány a co budou znamenat pro klinickou praxi, pokud se potvrdí původní hypotéza.

Výsledky studie ONTARGET budou zveřejněny v dubnu na zasedání American College of Cardiology v Chicagu a paralelně budou publikovány pravděpodobně v New England Journal of Medicine. Studie TRANSCEND by měla být prezentována na kongresu Evropské kardiologické společnosti v Mnichově v srpnu 2008. Pokud studie ONTARGET dopadne podle očekávání, mohlo by to znamenat začátek nového přístupu ke kardiovaskulární protekci a mohlo by to vést ke změně odborných doporučení v oblasti sekundární prevence u širokého spektra rizikových nemocných.

Ukáže-li se kombinace jako účinná, dovedete si ji představit v podobě kombinace fixní v jedné tabletě?

To je samozřejmě možné. Mohlo by to přispět ke zvýšení compliance pacientů k léčbě, a tedy k její větší účinnosti.

Jsou výsledky studie ONTARGET aplikovatelné i na ostatní sartany?

To zcela určitě možné není, protože existují výrazné rozdíly ve farmakokinetice, ale pravděpodobně do určité míry i v mechanismu účinku mezi telmisartanem a ostatními představiteli této lékové skupiny.

jší

Zdroj: