Užitečné minimum o vrozených metabolických chorobách

Ve dnech 10. až 11. listopadu proběhl v Plzni III. kongres pediatrů a dětských sester pořádaný Dětskou klinikou FN Plzeň. Součástí hlavního středečního bloku se stala přednáška MUDr. Gabriely Dostálové z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a VFN v Praze, která se soustředila na symptomy a diagnostiku střádavých lysosomálních onemocnění. Ačkoli se jedná o choroby vzácné, je třeba jim věnovat pozornost. Některé z nich lze v dnešní době léčit metodou enzymatické substituce, a čím dříve se s léčbou začne, tím větší je naděje na zkvalitnění a prodloužení života pacienta. Navíc se jedná o nemoci dědičné, lze tedy předpokládat, že zachycením jednoho pacienta můžeme v jedné rodině odhalit i další případy, které by jinak diagnóze a léčbě unikly. Satelitní sympozium o metabolických chorobách podpořila farmaceutická společnost Shire.

Lysosom je malá organela velikosti do jednoho mikrometru, která se v posledních letech velmi intenzivně zkoumá. Zdravý lysosom obsahuje mnoho desítek enzymů, jejichž prostřednictvím metabolizuje substráty, které do něj vstoupí, a produkty metabolismu posílá do dalších metabolických kol. Pokud kvůli genové mutaci není některý z enzymů degradujících substrát vytvořen správně, existuje velká pravděpodobnost, že se substrát v lysosomu nahromadí, což ohrozí funkčnost lysosomu a následně pak celé buňky, tkání i orgánů. Střádavé lysosomální choroby byly poprvé popsány na přelomu 19. století dermatology a patology, aniž tušili, co může být jejich příčinou. Teprve v 50. letech přišli vědci na to, že se jedná o poruchu na úrovni střádání, akumulace lipidových látek. Až objev DNA a následně rozvoj enzymologie pomohl jednotlivé choroby definovat a diagnostikovat. Koncept, jak pacienty se střádavými nemocemi léčit, vznikl již kolem roku 1966, ale technologicky byla enzymatická substituční léčba zvládnuta až v 90. letech minulého století. „V roce 2015 již máme k dispozici na některé střádavé lysosomální choroby adekvátní léčbu. Pokud lékař, pediatr, internista, neurolog, kardiolog ve své ordinaci toto poměrně vzácné odmocnění zachytí, pravděpodobně zjistí, že je postiženo více členů rodiny, kteří zatím unikají diagnóze a také potřebují terapii. Výskyt lysosomálních střádavých onemocnění na nově narozené děti je uváděn kolem 1 : 6 000, což při počtu 100 000 nově narozených dětí v České republice znamená narození patnácti nových pacientů ročně,“ uvedla MUDr. Dostálová.

Gaucherova choroba

Gaucherova choroba patří mezi lysosomální střádavé choroby projevující se neschopností lysosomů štěpit složené lipidy. Je způsobena mutací genu pro beta‑glukocerebrosidázu, jež má největší aktivitu v oblasti makrofágů. Mutací genu je známo přibližně 300. Makrofágy nalézáme především v kostní dřeni, játrech, plicích a slezině, kde se také nejčastěji projevují symptomy nemoci. „Pacienti se vyskytují s prevalencí 1 : 60 000 panetnicky. V České republice je v tuto chvíli sledováno a diagnostikováno pouze 36 pacientů. Ze zkušeností se záchytem chorob s podobnou prevalencí odhadujeme, že skutečný počet žijících pacientů se může pohybovat až kolem stovky. To znamená, že někteří nemocní s Gaucherovou chorobou nejsou diagnostikováni a nemají specifickou léčbu, která by zabránila výraznému zkrácení a zhoršení kvality života,“ upozornila MUDr. Dostálová. Z pohledu dědičnosti se jedná o chorobu autosomálně recesivní. Škála projevů závisí na tom, o jaký typ mutace se jedná, zda je enzym zcela nefunkční, nebo zda je jeho aktivita částečně zachována. Některé pro tuto nemoc poměrně časté příznaky jsou porucha srážlivosti, velká krvácivost, metroragie u žen, trombocytopenie, anémie nereagující na substituční léčbu, bolestivé krize dlouhých kostí často zaměňované za osteomyelitidu a hepatosplenomegalie s nejasnou příčinou.

Jsou popsány celkem tři typy nemoci. Nejčastěji se vyskytuje typ 1 – nejběžnější typ onemocnění se začátkem v pozdním dětství až dospělosti. Projevuje se progredující splenomegalií, mírnou hepatomegalií, projevy krvácivé diatézy, bolestmi kostí, kloubů. Progrese je pomalá, bez postižení CNS. Typy 2 a 3 se vyskytují velmi raritně, ale již v časném dětském věku, je výrazně postižena i CNS. Podle typu choroby (typu mutace a postižení) se pacienti s typem 1 dožívají 6 až 80 let, ovšem se zhoršenou kvalitou života. K varovným příznakům u dětí patří velká únava, tvorba modřin, bolesti břicha při zvětšení jater a sleziny a bolest dlouhých kostí. Častěji než v běžné populaci se u Gaucherovy choroby vyskytují hematologické malignity, což souvisí s postižením kostní dřeně, a dále Parkinsonova choroba z důvodu postižení nervového systému. Léčba se provádí formou enzymové substituční terapie, která se podává každých 14 dnů formou infuze ve specializovaném centru. V posledních letech již pro některé typy pacientů existuje i možnost léčby perorální s větším komfortem pro pacienta.

Fabryho choroba

Další střádavou lysosomální chorobou, kterou poprvé podle typických kožních příznaků popsali dermatologové, je Fabryho nemoc. Její incidence u nově narozených chlapců je dle jedné italské studie 1 : 2 500 až 3 000. V České republice je s touto chorobou sledováno 127 pacientů. Choroba je způsobena deficitem enzymu alfa‑galaktosidázy A. Mutace genu se vyskytuje na pohlavním chromosomu X. Ve světě je dnes známo přes 900 mutací genu pro alfa‑galaktosidázu. Projevy nemoci jsou velmi variabilní, pacienti trpí nedostatečnou lysosomální funkcí jako takovou, postižení je tedy multiorgánové a zasahuje všechny orgány s vysokým energetickým obratem. Diagnóza je postavena na klinických projevech a dále na výskytu postižení v rodině. Pokud již máme prvního diagnostikovaného, pak je nezbytný další screening v rámci rodiny, kde s velkou pravděpodobností odhalíme další tři až čtyři osoby postižené Fabryho chorobou. Příznaky se objevují u mnoha nemocných již v dětství, kdy si dítě stěžuje na pálení či brnění prstů. Velké problémy způsobuje snížená schopnost pocení a ztráta termoregulace, tím mají nemocní velmi omezenou možnost fyzické aktivity. Pokud sportují, bez pocení se přehřívají. Vlivem střádání substrátu ve tkáních choroba postupně progreduje a již kolem 20. roku věku začínají selhávat nejrůznější orgány. Choroba se u mužů plně rozvine na přelomu 20. až 30. roku, u žen o deset let později, rozvoj choroby je u nich zpomalen druhým zdravým chromosomem X. Typickým nálezem je kožní postižení – angiokeratomata – v oblasti trupu a genitálií. U pacientů s Fabryho chorobou je typickým místem střádání endotel, se kterým souvisí cévní postižení u těchto nemocných. To je příčinou časného výskytu cévních mozkových příhod a různých stupňů chorob ledvin až po terminální renální selhání. U pacientů lze též v poměrně mladém věku zjistit změny na EKG a hypertrofii srdečního svalu. Diagnosticky významný je nález typicky zakřivených cév na očním pozadí. „Z uvedeného výčtu nevratných orgánových změn je patrné, že pacienti s Fabryho chorobou by měli dostat enzymovou substituční léčbu co nejdříve. Bohužel nám pacienti bloudí po nejrůznějších ordinacích a absolvují vyšetření u mnoha specialistů, aniž by byla provedena shrnující diagnóza. Průměrné stanovení diagnózy pacientů našeho centra trvalo dvanáct až šestnáct let. Alarmující je, že 25 procent z nich bylo vedeno a léčeno pod zcela chybnou diagnózou, respektive diagnózami,“ upozornila MUDr. Dostálová. Léčba spočívá v infuzním podávání přípravků enzymové substituční terapie jednou za 14 dnů, jež jsou velmi dobře tolerovány.

Mukopolysacharidóza II. typu – Hunterův syndrom

Hunterův syndrom je dědičné autosomálně recesivní onemocnění vázané na chromosom X s incidencí 1 : 140 000 až 1 : 200 000. V České republice je s tímto onemocněním sledováno 22 pacientů. Postiženi jsou vzhledem k typu dědičnosti muži, ale i u nás již byl popsán projev nemoci u ženy způsobené inaktivním zdravým X chromosomem. Mukopolysacharidóza II. typu se projevuje neschopností organismu štěpit glykosaminoglykany v důsledku nedostatečné aktivity enzymu iduronát sulfatázy. Protože se nezpracovaný substrát hromadí v extracelulárním prostoru, jsou nejvýrazněji postiženy kosti a centrální nervový systém. Postižení je patrné již v dětském věku, jsou pro něj charakteristické výrazná dysmorfie hlavy a obličeje, neprospívání, trpasličí vzrůst způsobený poruchami metabolismu v oblasti páteře a meziobratlových plotének, častý výskyt tříselných a pupečníkových kýl, respiračních infekcí a urputné mezotitidy. Dále se objevují poruchy chování a u dvou třetin pacientů ztráta intelektu. Pokud je zachována alespoň částečná aktivita enzymu, dožívají se nemocní 20 až 30 let. I u této nemoci je k dispozici intravenózně podávaná enzymová substituční terapie.

Kontakty na specializovaná centra

| Centrum pro nemocné s Fabryho chorobou

| lubor.golan@vfn.cz

| zelená linka 800 263 636

| Centrum pro nemocné s Gaucherovou nemocí

| vera.malinová@vfn.cz

| Centrum pro nemocné s LSD, MPS

| martin.magner@vfn.cz

| tel. 224 967 670, 224 967 669

Zdroj: