Úvod do fyziologie ledvin a jejich úloha v metabolismu glukózy

SOUHRN

Článek podává základní přehled o ledvinných funkcích a blíže se zaměřuje na úlohu ledvin v metabolismu glukózy. V úvodu popisuje princip glomerulární fi ltrace, tubulární reabsorpce a tubulární sekrece. Z tubulárních procesů se zaměřuje především na ty, které mají souvislost s reabsorpcí glukózy. Ve druhé části je podrobněji rozebírán význam ledvin pro udržování glykémie. Jsou zde zmíněny reabsorpční mechanismy a renální glukoneogeneze. V závěru se text věnuje klinické aplikaci popsaných procesů – renální glykosurii.

Klíčová slova: nefron / tvorba moči / reabsorpce glukózy / glukoneogeneze / glykosurie

SUMMARY This article contains a basic overview of renal functions and it deals in more detail with their role in glucose metabolism. First, the principles of glomerular filtration, tubular reabsorption and tubular secretion are described. Among other tubular processes, the authors focus on those that are associated with glucose reabsorption. The second part of the article describes how the kidney is involved in glucose homeostasis. The mechanisms of reabsorption and renal gluconeogenesis are mentioned. Finally, the clinical application of the above processes – renal glucosuria – is being discussed.

Key words: nephron / urine production / glucose reabsorption / gluconeogenesis / glucosuria

Primární funkcí ledvin je tvorba moči. Touto cestou se organismus zbavuje odpadních, nepotřebných a toxických látek endogenního nebo exogenního původu. Mimo tvorbu moči však mají ledviny i několik dalších funkcí, které jsou pro organismus jako celek životně důležité. Ledvinné funkce lze rozdělit do tří skupin:

1. vylučování odpadních produktů metabolismu a cizorodých látek;

2. regulační funkce (regulace krevního tlaku, acidobazická rovnováha, udržování osmolarity, hospodaření s vodou a elektrolyty);

3. sekreční a syntetické funkce (renin, erytropoetin, kalcitriol, glukóza).

Základní funkční jednotkou ledviny je nefron (obr. 1).

Do nefronu přitéká krev cestou vas afferens, jejíž větvení vytváří glomerulus. Glomerulus dále pokračuje jako vas efferens, jíž z nefronu krev odtéká. Glomerulus je uložen v Bowmanově pouzdru, které se skládá ze dvou listů – viscerálního a parietálního. Mezi nimi je prostor, do něhož se z glomerulu filtruje krevní plazma, a tak zde vzniká primární moč. Primární moč následně odtéká do proximálního tubulu. Z hlediska tubulární reabsorpce je důležité na něm rozlišovat proximální stočený úsek (pars convoluta; S1) a distální úsek přímý (pars recta; S3). Mezi nimi je spojovací úsek S2. Přímý úsek proximálního tubulu přechází do Henleovy kličky (sestupné a vzestupné raménko), dále navazuje distální tubulus a poslední část nefronu, sběrný kanálek.

Jakákoli látka, která je obsažena v plazmě, je krevními cévami transportována do ledvin. Zde její další osud závisí na jejích fyzikálních a chemických vlastnostech a na okamžité potřebě organismu. Každá látka se tak v nefronu může, ale nemusí, filtrovat, reabsorbovat nebo secernovat. Filtrací se rozumí přechod přes filtrační membránu v glomerulu do primární moči, reabsorpcí zpětný návrat přefiltrované látky přes intersticium do krve (děje se především v proximálním tubulu) a sekrecí naopak transport nepřefiltrovaných molekul nebo iontů do tubulární tekutiny. Složení definitivní moči je tedy, stejně jako množství jednotlivých vyloučených látek, výsledkem těchto tří procesů. Lze říci, že:

definitivní moč = glomerulární filtrace – tubulární reabsorpce + tubulární sekrece. 

GLOMERULÁRNÍ FILTRACE

Tvorba moči začíná procesem zvaným glomerulární filtrace, při němž protéká značný objem tekutiny z glomerulárních kapilár do Bowmanova pouzdra. Složení filtrátu je ovlivněno především propustností glomerulárního filtru. Ten je tvořen třemi složkami – fenestrovaným endotelem kapilár, bazální membránou a viscerálním listem Bowmanova pouzdra, který se skládá z jedné vrstvy podo cytů. Podocyty mají primární a sekundární výběžky, pedikly, které jsou do sebe prstovitě zaklesnuté, a tím vytvářejí souvislý list s mezerami o velikosti 20–40 nm. Díky otvorům ve všech třech vrstvách je glomerulární filtr dobře propustný pro vodu, ionty a malé molekuly. Pro velké molekuly a buňky je neporušený filtr zcela nepropustný. Velikost póru je přibližně 8 nm, propustnost však závisí i na elektrickém náboji. Bazální membrána je totiž tvořena záporně nabitými proteoglykany, a proto je glomerulární fi ltr mnohem méně propustný pro záporně nabité částice. Díky tomu se velmi málo filtruje i nejmenší z plazmatických proteinů, albumin, i když jeho velikost kolem 6 nm by byla pro průchod filtrem ještě dostatečná.

Glomerulární fitrace, tedy objem primární moči vzniklý za jednotku času, je jedním z hlavních ukazatelů funkce ledvin. Za fyziologických podmínek se pohybuje kolem 125 ml/min, tedy 180 l/den. Dalším důležitým parametrem je filtrační frakce – objem plazmy, která se přefiltruje přes glomerulární filtr, k objemu plazmy, která pro teče ledvinami. Její hodnota je přibližně 20 %. S velikostí glomerulární filtrace úzce souvisí i renální clearance, která patří k hlavním funkčním vyšetřením ledvin, neboť s její pomocí lze hodnotu glomerulární filtrace změřit. Clearance je definována jako objem plazmy, který se očistí od určité látky za časovou jednotku. Vypočítá se jako:

C = Vu × cu 

 ____________

        Cp

kde C je clearance (ml/min), Vu objem moči za časovou jednotku (např. 24 hodin), cu koncentrace měřené látky v moči a cp koncentrace měřené látky v plazmě. Clearance tedy lze stanovovat pro libovolnou složku krevní plazmy. Pokud však měříme clearance takové látky, která se volně filtruje a dále se již ani nereabsorbuje ani nesecernuje (např. inulin, částečně též endogenní kreatinin), je tato hodnota rovna glomerulární filtraci. U látek, které se filtrují, secernují a nereabsorbují je C > GF, naopak u látek, které se filtrují, reabsorbují a nesecernují, je C < GF.

TUBULÁRNÍ REABSORPCE

Složení primární moči je do značné míry podobné krevní plazmě s tím zásadním rozdílem, že v moči chybějí téměř všechny bílkoviny, případně i některé další velké molekuly. A jak již bylo uvedeno výše, objem primární moči činí asi 180 l/den. Je tedy zřejmé, že v ledvinných tubulech musí existovat velice výkonný reabsorpční systém, který dokáže naprostou většinu přefiltrovaných látek vrátit zpět do krve. To se na první pohled může jevit jako neefektivní proces. Je třeba si však uvědomit, že jedním z hlavních úkolů ledvin je co nejrychleji odstranit z těla toxické odpadní produkty, a to je možné právě jen díky velké kapacitě glomerulární filtrace (veškerá plazma těla se filtruje 60krát denně!). Pro zpětnou reabsorpci v různých úsecích nefronu existuje několik různých mechanismů, které jsou přizpůsobeny fyzikálním a chemickým vlastnostem reabsorbovaných látek (viz níže).

TUBULÁRNÍ SEKRECE

Smyslem tubulární sekrece je vyloučit z těla větší množství odpadních a toxických látek, než se stihne přefiltrovat v glomerulárním filtru. Sekreční děje se odehrávají hlavně v proximálním tubulu, secernované látky se do něj dostávají ve vazbě na různé transportní proteiny. Mezi secernované endogenní látky patří například oxalát, urát, konjugáty s glukuronátem, adrenalin, serotonin, z látek cizorodých pak barbituráty, penicilin, atropin, morfin. Zvláštní případem je exogenní paraaminohippuronová kyselina (PAH). Tato látka je filtrována i secernována a má vysoký extrakční poměr (rozdíl mezi arteriální a venózní koncentrací). Dá se proto použít jako indikátor měření průtoku krve ledvinami. Clearance PAH je přes 600 ml/min a při započtení extrakčního poměru a hematokritu pak vychází průtok krve ledvinami 1,2–1,3 l/min, tedy asi 25 % minutového srdečního výdeje.

Příklady chování některých součástí plazmy v ledvinách shrnuje tabulka 1.

V následujícím textu je podrobněji rozebráno hospodaření ledvin se dvěma hlavními součástmi krevní plazmy, vodou a sodíkovými ionty. Dále je blíže rozveden i osud aminokyselin, peptidů a bílkovin. Všechny tyto komponenty plazmy mají úzkou spojitost s tubulární reabsorpcí glukózy.

HOSPODAŘENÍ LEDVIN S VODOU

Téměř všechny buňky lidského těla potřebují pro své fungování optimální koncentraci solutů v extracelulárním prostoru. To je zajištěno především odpovídajícím objemem extracelulární tekutiny. A v tom mají právě ledviny klíčovou roli.

Z denního množství 180 litrů primární moči se za normálních okolností formuje asi 1,5 l moči definitivní. V nefronu se tedy musí reabsorbovat více než 99 % přefiltrované tekutiny. Hlavní část – více než 65 % – se reabsorbuje už v proximálním tubulu. Voda se zde pohybuje po osmotickém gradientu, který je vytvářen reabsorbovanými složkami tubulární tekutiny (sodnými, chloridovými a draselnými ionty, glukózou, aminokyselinami). Do Henleovy kličky tak denně vstupuje asi 60 l tekutiny. Tenká descendentní část kličky je pro vodu dobře propustná, difunduje zde dalších 20 % tekutiny. Ascendentní část Henleovy kličky je pro vodu prakticky nepropustná, do distálního tubulu se tedy denně dostane asi 24 l. Další vstřebávání vody je zásadně ovlivněno přítomností nebo nepřítomností antidiuretického hormonu (ADH; vasopresin). Pokud tento hormon úplně chybí (diabetes insipidus), žádná další voda se již nereabsorbuje a denní produkce definitivní moči může být i více než 20 l. Naopak, při extenzivní sekreci ADH se v distálním tubulu a sběrných kanálcích většina zbývající tekutiny reabsorbuje a vytvoří se méně než 0,5 l moči/den. ADH je peptidický hormon (9 aminokyselin) tvořený v hypothalamických jádrech ncl. supraopticus (hlavně) a ncl. paraventricularis. Axonálním transportem se dostává do zadního laloku hypofýzy, odkud je secernován do krve. Na bazolaterální straně tubulárních buněk ledvin se váže na specifické V2 receptory a kaskádou dalších reakcí způsobuje inkorporaci „vodních kanálů“ aquaporinů do luminální stěny těchto buněk. Tím se zásadně zvyšuje propustnost buněčné stěny pro vodu a množství exprimovaných aquaporinů tak účinně reguluje objem definitivní moči.

REABSORPCE SODÍKOVÝCH IONTŮ

Tubulární reabsorpce iontů Na+ je zřejmě nejdůležitější reabsorpční děj, protože je díky němu umožněn transport většiny dalších látek, včetně vody. Sodné ionty volně přecházejí přes glomerulární filtr a následně se 99 % z nich zpětně reabsorbuje. Tato reabsorpce probíhá ve všech částech nefronu, nejrozsáhlejší (65 %) je v proximálním tubulu. Pro reabsorpci Na+ je klíčová přítomnost Na+-K+-ATPázy („sodnodraselné pumpy“) na bazolaterální membráně tubulárních buněk. Tento elektrogenní enzym transportuje sodné ionty z buňky do intersticia, snižuje tedy jeho intracelulární koncentraci, a vytváří tím koncentrační gradient umožňující vstup Na+ z tubulárního lumen do buňky. Mechanismus vstupu je v různých částech nefronu různý, většinou je zprostředkován přenašečem a spojen s transportem dalších látek (H+, Cl-, aminokyseliny, glukóza).

V proximálním tubulu není reabsorpce sodných iontů nijak regulovaná a závisí pouze na koncentraci látek v tubulární tekutině. V distálním tubulu a sběrných kanálcích je pro reabsorpci Na+ klíčová hladina aldosteronu, vasopresinu a atriálního natriuretického peptidu.

REABSORPCE AMINOKYSELIN A PROTEINŮ

Denně se přefiltruje asi 70 g aminokyselin, z nichž naprostá většina se v proximálním tubulu zpětně reabsorbuje podobným mechanismem jako glukóza (sekundárně aktivní transport se sodnými ionty, podrobněji viz dále). Pro aminokyseliny existuje několik typů přenašečů, které jsou ve vztahu k vazbě aminokyseliny částečně nespecifické. Oligopeptidy jsou v tubulech velmi rychle štěpeny peptidázami na kartáčovém lemu tubulárních buněk. Produktem tohoto štěpení jsou volné aminokyseliny, které se následně reabsorbují výše uvedeným mechanismem.

Z proteinů se do primární moči filtruje v podstatě pouze albumin, jehož rozměry a elektrický náboj jsou na hranici propustnosti glomerulárního filtru. Denně se jej přefiltruje asi 8 g, ale v definitivní moči je ho pouze okolo 30 mg. Více než 99 % se tedy reabsorbuje, především v proximálním tubulu. Protože je jeho molekula velká a ke štěpení jeho aminokyselin v tubulárním lumen nedochází, musí se dostat přes apikální membránu jiným způsobem. Jediný mechanismus, který to umožňuje, je endocytóza. V ledvinách byla popsána jak pasivní, tak i aktivní endocytóza. V obou případech se u paty výběžků membrány vytvářejí membránové invaginace, které se plní tubulární tekutinou. Tyto váčky se následně odpoutávají od membrány a dostávají se do cytoplazmy, kde se jejich obsah uvolňuje. U pasivní endocytózy se váčky plní bez jakékoli regulace a jejich obsah má tedy shodné složení jako tubulární tekutina. Tento způsob je tudíž velmi pomalý. U aktivní (adsorpční) endocytózy se reabsorbované molekuly váží na membránu, a proto je jejich koncentrace ve váčcích mnohem vyšší. Albumin využívá právě tento mechanismus reabsorpce. Je tedy prostřednictvím jakéhosi „receptoru“ koncentrován ve vezikulech, putuje v nich k lysosomům, kde je naštěpen na aminokyseliny, a ty nakonec buňku přes bazolaterální membránu opustí (pasivně po elektrochemickém gradientu nebo výměnou za Na+).

REABSORPCE GLUKÓZY

Molekula glukózy díky svým malým rozměrům volně přechází přes glomerulární filtr. V definitivní moči se však za fyziologických poměrů žádná glukóza nevyskytuje, její clearance je 0 ml/min. Pro její reabsorpci tedy musí existovat velmi účinný a spolehlivý mechanismus, který je schopen zpět do krve vrátit denně okolo 160 g přefiltrované glukózy. Tímto mechanismem je sekundárně aktivní transport (kotransport) glukózy se sodnými ionty (obr. 2).

Naprostá většina glukózy (kolem 95 %) se takto reabsorbuje už v proximálním tubulu. Sekundárně aktivním transportem se rozumí transport molekuly (v tomto případě glukózy) proti koncentračnímu gradientu prostřednictvím přenašečové molekuly (v tomto případě SGLT – sodium-glucose linked transporter), která je schopna vázat a pasivně transportovat nějakou další látku (v tomto případě iont Na+). Na+-K+-ATPáza na bazolaterální straně tubulární membrány udržuje koncentrační gradient pro vstup sodných iontů z tubulární tekutiny do tubulárních buněk. A to je i vlastní „pohon“ pro vstup glukózy do buněk. Sekundárně aktivní transport glukózy je navíc elektrogenní – kromě koncentračního gradientu putují sodné ionty do buňky i po gradientu elektrickém. Pro transport glukózy do tubulárních buněk tak platí všechny základní vlastnosti sekundárně aktivního transportu – omezená kapacita (saturace), možnost inhibice, specificita transportního proteinu pro glukózu a nutnost neustálého přísunu energie (v případě reabsorpce glukózy energie pro činnost bazolaterální Na+-K+-ATPázy). Rychlost transportu u tohoto mechanismu lze obecně vypočítat podle rovnice Michaelise a Mentenové.

Přenašečové molekuly pro sekundárně aktivní transport glukózy jsou kódovány skupinou SLC5 genů. U člověka jsou v této skupině popsány čtyři geny, které kódují proteiny prokazatelně transportující glukózu (tab. 2).

Uvedené transportní proteiny vykazují téměř 60% sekvenční homologii a hmotnost kolem 75 kDa. Mají 14 transmembránových domén a vazebné místo pro glukózu umístěné poblíž svého C-konce.6 V proximálním tubulu je nejdůležitějším transportérem SGLT2 nacházející se v segmentu S1, kde se reabsorbuje asi 90 % glukózy. Na SGLT2 se váže jedna molekula glukózy a jeden iont Na+. V segmentu S3 proximálního tubulu je za reabsorpci zbylých 10 % glukózy odpovědný transportér SGLT1, který váže glukózu a Na+ v poměru 1 : 2.

Z tubulárních buněk vystupuje glukóza přes bazolaterální membránu pasivně usnadněnou difuzí. Usnadněná difuze je mechanismus, při němž se nespotřebovává energie, probíhá pouze po koncentračním gradientu. Na rozdíl od klasické difuze je transportovaná látka (glukóza) vázána na transportní molekulu (GLUT – glucose transporter). V důsledku toho je i tento mechanismus saturovatelný, případně blokovatelný kompetitivním inhibitorem. Podobně jako u SGLT se v proximálním tubulu nacházejí i dva typy GLUT transportérů – v segmentu S1 je transportér GLUT2 a v segmentu S3 GLUT1. Jejich funkce je shodná, oba transportují glukózu z buněk do intersticia, odkud následně vstupuje zpět do krevních kapilár.

Z uvedených skutečností vyplývá, že existuje určitá koncentrace glukózy v krvi (resp. v primární moči), která popsané transportní mechanismy plně saturuje; při jejím překročení se glukóza objeví v definitivní moči. Tato koncentrace se nazývá ledvinný práh pro glukózu (transportní maximum) a pohybuje se mezi 10–15 mmol/l. Čím výše je tato hranice překročena, tím vyšší je množství glukózy v definitivní moči. Protože transportní maximum není ve všech tubulech naprosto shodné, nemůže mít reabsorpční křivka glukózy ostrý přechod do maxima (obr. 3).

Naopak, postupná saturace jednotlivých tubulů je vyjádřena přechodem pozvolným. Rozdíl mezi teoreticky vypočítanou a reálnou křivkou se nazývá splay.

U pacientů s diabetem byl pozorován překvapivý fakt, že se u nich glukosurie objevuje až při podstatně vyšších koncentracích glukózy než u lidí zdravých. Transportní maximum je u nich tedy zvýšeno, což je důsledek zvýšené exprese SGLT2 transportéru.8 Význam tohoto mechanismu v patogenezi diabetu není zatím jasný.

ÚLOHA LEDVIN V METABOLISMU GLUKÓZY

Glukóza je hlavním zdrojem energie pro mozek a červené krvinky a existují pouze dva orgány, které jsou schopny glukózu vytvářet a transportovat do krve. Jsou jimi játra a ledviny. V obou orgánech probíhá glukoneogeneze, játra jsou kromě toho schopna i štěpit své zásoby glykogenu (glykogenolýza). Ledviny glykogenolýzy schopny nejsou, protože obsahují velmi málo glykogenu a navíc ledvinné buňky, které mají schopnost glykogen syntetizovat, nemají enzymatickou výbavu pro jeho štěpení. V době, kdy se koncentrace glukózy resorpcí v tenkém střevě nezvyšuje (při hladovění, v noci), je význam glukoneogeneze a glykogenolýzy na zvyšování glykémie přibližně stejný. Ledvina je tedy významným místem tvorby glukózy, současně ji však i významným způsobem spotřebovává. Oba tyto děje jsou však v ledvinách lokalizovány odděleně. Zatímco glukoneogeneze probíhá téměř výhradně v kortikálních částech ledviny, její utilizace je vázána především na medulární část. Ta totiž obsahuje pouze malé množství oxidačních enzymů a probíhá tu především anaerobní glykolýza. Oproti tomu kortikální část je schopna díky velkému množství oxidačních enzymů získávat energii z volných mastných kyselin, které zde slouží jako hlavní zdroj energie.

Velmi zajímavá je regulace renální glukoneogeneze v postprandiální periodě. Po jídle se významně zvyšuje glykémie, její hodnota je zásadně ovlivněna sekrecí inzulinu (několikanásobné zvýšení) a odpovídajícím snížením sekrece glukagonu. Je pochopitelné, že se v této periodě snižuje jak glykogenolýza, tak i glukoneogeneze. To však platí jen pro játra (pokles glukoneogeneze o více než 80 %). U ledvin se glukoneogeneze paradoxně signifi kantně zvyšuje. Pro tento jev existuje několik hypotéz, hlavní z nich hovoří o urychlení tvorby glykogenových zásob v játrech. Překvapivé chování ledvin v postprandiální periodě dalo vznik teorii o reciproční provázanosti ledvin a jater při glukoneogenezi. Pokud je v jednom orgánu novotvorba glukózy utlumena, stimuluje to její syntézu v orgánu druhém. Tato vazba funguje za fyziologických (postprandiálně) i patologických stavů (anhepatická fáze během transplantace jater, hladovění) a je zřejmě významná pro prevenci hypo glykémie a udržování homeostázy.

Jak již bylo uvedeno výše, v ledvinách se glukóza nejen tvoří, ale i utilizuje. Obrázek 4 srovnává jednotlivé orgány podle spotřeby glukózy a ukazuje na význam ledvin na tomto poli. Ledviny spotřebovávají energii především při reabsorpčních procesech v tubulech.

RENÁLNÍ GLYKOSURIE

V souvislosti s metabolismem glukózy je z klinického hlediska nejdůležitějším pojmem renální glykosurie (RGU), tedy přítomnost glukózy v moči při normálních plazmatických koncentracích glukózy. Renální glykosurie se sama o sobě klinicky nijak nemanifestuje a podle patofyziologických mechanismů ji lze rozdělit na tři typy:

Benigní RGU – zjišťuje se obvykle při běžném biochemickém vyšetření moči.

Má tři varianty:

/ typ A neboli klasická glykosurie – snížení ledvinného prahu pro glukózu i maximální kapacity reabsorpce glukózy;

/ typ B – snížení ledvinného prahu pro glukózu při normální reabsorpci;

/ typ O – kompletní absence tubulární reabsorpce glukózy bez dalších tubulárních abnormalit. Glykémie, glukózový toleranční test, hodnoty inzulinu i glykosylovaného hemoglobinu jsou normální.

Primární RGU – vzniká v souvislosti s tubulárními dysfunkcemi a může být variantou benigní RGU. Do této skupiny patří familiární renální glykosurie, která je způsobena dědičnou mutací na genu SLC5A2, který kóduje transportér SGLT2. Obvykle ale bývá primární RGU sdružena s výskytem dalších tubulárních poruch, jako např. Fanconiho syndromem, cystinózou, Wilsonovou nemocí či hereditární tyrosinémií.

Sekundární RGU – objevuje se jako důsledek hyperglykémie vzniklé na podkladě zvýšeného příjmu glukózy nebo patologické hyperglykémie (diabetes mellitus), popř. iatrogenně navozená (podání katecholaminů či glukokortikoidů). Do této skupiny patří i těhotenská glykosurie. Předpokládá se, že u části gravidních jde o projev vyvolaný fyziologickými změnami v těhotenství (hyperfiltrace), který je u nich provázen určitým snížením transportního maxima pro glukózu. U dalších těhotných se pak může jednat o lehčí formy dosud nediagnostikované benigní nebo primární RGU.

Benigní RGU nevyžaduje žádnou specifickou léčbu, u tubulárních chorob je nutná léčba základní choroby. Prognóza je dobrá, průběh izolované RGU je benigní a nemá souvislost s případným vznikem diabetu.

Článek vznikl za podpory aliance společností Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. a AstraZeneca Czech Republic, s. r. o.

LITERATURA

1. Guyton, AC., Hall, JE. Textbook of medical physiology. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006.

2. Ganong, W. Review of medical physiology. Stamford: Appleton & Lange, 1997.

3. Silbernagl, S., Despopoulos, A. Atlas fyziologie člověka. Praha: Grada, 2004.

4. Gekle, M. Renal proximal tubular albumin reabsorption: Daily prevention of albuminuria. News Physiol Sci 1998;13:

5–11. 5. Wright, EM., Hirayama, BA., Loo, DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med 2007;261:32–43.

6. Panayotova-Heiermann M, Leung DW, Hirayama BA, et al. Purifi cation and functional reconstitution of a truncated human Na(+)/glucose cotransporter (SGLT1) expressed in E. coli. FEBS Lett 1999;459:386–390.

7. Che n J, Williams S, Ho S, et al. Quantitative PCR tissue expression profi ling of the human SGLT2 gene and related family members. Diabetes Ther 2010;1:57–92.

8. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 2005;54:3427–3434.

9. Stumvoll M, Meyer C, Mitrakou A, et al. Renal glucose production and utilization: new aspects in humans. Diabetologia 1997;40:749–757.

10. Mitrakou A. Kidney: its impact on glucose homeostasis and hormonal regulation. Diabetes Res Clin Pract 2011;93 (Suppl 1):S66–72.

11. Meyer C, Dostou JM, Welle SL, et al. Role of human liver, kidney, and skeletal muscle in postprandial glucose homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;282: E419–427.

12. Meyer C, Dostou JM, Gerich JE. Role of the human kidney in glucose counterregulation. Diabetes 1999;48: 943–948.

13. Gerich JE. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–350.

14. Santer R, Kinner M, Lassen CL, et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J Am Soc Nephrol 2003;14:2873–2882.

15. Calado J , Loeffler J, Sakallioglu O, et al. Familial renal glucosuria: SLC5A2 mutation analysis and evidence of salt-wasting. Kidney Int 2006;69:852–855.

Zdroj: Medicína po promoci