Úspěšný vývoj nových léků vyžaduje senzitivní biomarkery

Nejmodernější technologické postupy používané při analýze řeči mohou znamenat nejen průlom v možnostech časné diagnostiky řady neurodegenerativních chorob, ale i zlepšení náboru vhodných pacientů pro klinické studie zaměřené na vývoj neuroprotektivní léčby. Objektivním testováním typů řečových poruch a jejich ovlivněním farmakoterapií u pacientů s nově diagnostikovanou Parkinsonovou nemocí se dlouhodobě zabývá doc. Ing. Jan Rusz, Ph.D., z FEL ČVUT v Praze, který zde vede tým spolupracující s lékaři z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

• Výzkum biomarkerů je klíčovým momentem pro rozvoj včasné diagnostiky i léčby. Jak to aktuálně vypadá s vývojem biomarkerů v oblasti neurodegenerativních poruch spojených s demencí?

Do vývoje diagnostiky a léčby demencí se celosvětově investuje mnoho úsilí a peněz. Zpočátku se např. u Parkinsonovy nemoci zkoumala hlavně motorika – pohyby prstů, oční pohyby, chůze, třes atd. Postupně se i díky našemu výzkumu ukázalo, že významný potenciál by zde mohla mít řeč, a již i farmaceutické firmy začaly do této oblasti investovat a vyvíjet metody na hodnocení poruch řeči.

• Váš tým spolupracuje v této oblasti na několika mezinárodních projektech, nakolik v posledních letech tento výzkum postoupil?

Pokud jde o akademické prostředí, kde je pokrok snáze sledovatelný, vývoj je značný. Zatímco ještě před 15 lety to nikoho ani nenapadlo, v dnešní době již každá vyspělá západní země má minimálně v každém velkém univerzitním městě tým, který se analýzou řeči ve vztahu k neurologickým onemocněním zabývá. Pokud jde o vývoj konkrétní léčby, jeho výsledky nejsou tak patrné, protože je zatím farmaceutické firmy nezveřejňují, nicméně je již začínají využívat v klinických studiích. Každopádně je zřejmé, že analýza řeči bude jedním z endpointů klinických hodnocení pro vývoj léků v oblasti neuroprotektivní léčby.

• Jak vidíte budoucnost?

Byl bych velmi šťasten, kdyby se skutečně ukázalo, že řeč a metody, které jsme vyvinuli, by skutečně při vývoji nových léků pomohly. Tedy že by se potvrdilo, že se jedná o senzitivní marker, který dokáže změnu detekovat již v brzkých stadiích nemoci. To by byl také první cíl, který by pomohl k vývoji léčiv. Analýza řeči je velmi jednoduché vyšetření, které lze provést i pomocí chytrého telefonu. Proto by druhým dlouhodobým cílem mohl být populační screening, který by spolu s dalším klíčovým markerem, kterým je čich, upozornil na rizikové osoby, u nichž by pak mělo význam následně provést komplexní neurologické vyšetření. Pokud bychom měli léčbu, dávalo by to smysl, protože pak bychom v časné fázi dokázali neurodegeneraci zpomalit, v ideálním případě i zastavit.

• Mluvíme jen o Parkinsonově nemoci?

Ano, týká se to konkrétně Parkinsonovy choroby, ale platí to i obecně. Pokud jde o demence, bude významným markerem právě jazyková stránka, která již také prostupuje do klinických studií. Např. u Alzheimerovy nemoci bude mít analýza řeči nejméně stejně důležitý dopad, protože zde není postižen čichový nerv, bude právě řeč o to důležitější. Pro včasnou diagnostiku této skupiny nemocí by bylo ideální mít soubor více markerů, které jsou jednoduše proveditelné a levné, a ty pak na různé účely kombinovat.

• Jak by měl takový screening Parkinsonovy nemoci podle vás vypadat?

Je zřejmé, že nemůžeme provádět plošně magnetické rezonance, které jsou velmi drahé a provozně omezené. Ale kdyby si člověk mohl do svého telefonu stáhnout jednoduchou aplikaci a během tří až pěti minut provést analýzu řeči a k tomu by čichem oskóroval papírek, který by mohl dostat v obálce třeba od zdravotní pojišťovny, jednalo by se o jednoduchou a velmi levnou formu plošného screeningu.

• Myslíte si, že je to reálné?

Analýza řeči, kterou nyní používáme, je založena na bázi krátké, tříminutové jednorázové nahrávky. Kdybychom měli těchto nahrávek po sobě v čase víc, samozřejmě tím rapidně zpřesníme senzitivitu. Nyní pracujeme na aplikaci, která by monitorovala hlas z delšího rozhovoru, ale zatím je to hudba budoucnosti. Studie, na které spolupracujeme s 1. LF UK, by nám měla odpovědět na otázku, kolik let předem bychom byli schopni neurogeneraci určit a do jaké míry bychom ji pomocí tohoto screeningu mohli stratifikovat. Již máme i první povzbudivá data z další probíhající studie, kdy analýzu řeči provádíme právě pomocí chytrého telefonu. Zde průběžně monitorujeme běžné telefonní hovory a sledujeme, zda v nich dokážeme zachytit první známky neurodegenerace.

• Podaří‑li se onemocnění diagnostikovat včas, co to znamená v situaci, kdy žádná léčba zatím neexistuje?

To je právě to důležité. V tuto chvíli zatím léčba není, ale léky se vyvíjejí a ocitáme se v kruhu – pokud nebudou přesné diagnostické metody, nebude ani léčba. Léčba je závislá na tom, abychom dokázali co nejdříve identifikovat osoby, kterých se onemocnění týká. Problém je, že v době objevení prvních typických diagnostických příznaků, jako je třeba třes u Parkinsonovy choroby, je v té době již cca 60 procent neuronů odumřelých, a je již tedy v podstatě nemožné léčbou neurodegenerativní proces ovlivnit. Proto potřebujeme odhalit nemoc mnohem dřív, ideálně pět až sedm let před vznikem onemocnění, což však zatím neumíme. Vyšetření mozku pomocí magnetické rezonance je schopno rozpoznat příznaky jen zhruba dva roky dopředu. V tomto ohledu tedy MR není dostatečně senzitivní, navíc je finančně nákladná.

Zachytit změny co nejdříve je tedy velká výzva, protože ty budou jen nepatrné. My však potřebujeme pro klinické hodnocení do kohorty vybrat vhodné subjekty, o kterých víme, že se neurodegenerace někde na pozadí objevuje. Ideální je tedy marker, který třeba sedm let před diagnózou s ideálně stoprocentní přesností určí počínající neurodegenerativní proces. Takového pacienta je pak vhodné zařadit do studií na léky a sledovat posun. Jsou‑li do studií zařazováni jedinci, u nichž počínající neurodegeneraci nelze určit, nemůže hodnocení dosáhnout svého cíle. I kdyby byl lék účinný, přes zkoušky neprojde, protože je aplikován na nesprávných lidech. Situaci ještě komplikuje existence nemocí s podobnými klinickými projevy, jako je např. Parkinsonova nemoc a demence s Lewyho tělísky, které je velmi složité je od sebe odlišit. Nám se je právě díky analýze pomocí lingvistiky řeči odlišit podařilo.

Vývoj tedy směřuje k objevení co nejvíce markerů, které by mohly co nejlépe stratifikovat, koho do klinických studií zařadit. Vybrat správné lidi je však jen první krok, tím druhým je změřit progresi. To znamená mít natolik senzitivní marker, který by to již třeba po roce umožnil. Například u hrubé motoriky, která se používá dnes a která není dostatečně citlivá, to možné není. Nemůže‑li se za rok změnit marker určující progresi nemoci, těžko lze upravit efekt léčby. A právě řeč, která je extrémně senzitivní, by měla být schopna již po roce určité změny zaznamenat. Pokud jde o motoriku a kognici, dva nejzákladnější markery neurodegenerativních onemocnění, nedovedu si v tuto chvíli představit nic senzitivnějšího, než je řeč. Ta odráží nejen motoriku, pro niž je u Parkinsonovy choroby typická rigidita svalstva projevující se časem v řeči monotónností, horší artikulací až nesrozumitelností, ale i kognici, tedy jakým způsobem volíme slova a jak je řeč bohatá.