Úspěšný 1. plzeňský den karcinomu ledviny

Kdy jindy než v měsíci Světového dne ledvin a kde jinde než na půdě Onkologické a radiologické kliniky FN v Plzni (ORAK) by se měl konat mezioborový seminář věnovaný právě karcinomu ledviny. Česká republika má totiž z dosud neobjasněných příčin nejvyšší incidenci karcinomu ledviny na světě a první místo v rámci republiky patří Plzeňskému kraji. V případě průkazu generalizovaného onemocnění tato diagnóza donedávna představovala pro pacienty fatální komplikaci, maximální doba přežití se pohybovala mezi šesti a dvanácti měsíci. S nástupem nových léčiv a sekvenční terapie se daří osud nemocných s generalizovaným světlobuněčným karcinomem ledvin měnit a přežívání posunovat z měsíců na roky.

Odborný program složený z mnoha přednášek účastníkům přinesl komplexní pohled na celou problematiku, od histologie přes diagnostiku, chirurgickou a systémovou léčbu až k radioterapii. V posluchárně ORAK se sešli lékaři mnoha oborů, kteří se chtěli o karcinomu ledviny dozvědět více. Odejít mohli s pocitem, že se jim do problematiky renálního karcinomu podařilo proniknout, protože všichni přednášející pro to udělali maximum. ORAK má s organizováním podobných akcí již nemalé zkušenosti. S trochou nadsázky lze říci, že i Plzeň má své dny. Dni karcinomu ledviny již předcházel Den karcinomu prsu, Kolorektální den, Den karcinomu prostaty a další budou jistě následovat. Ten nejbližší, další Kolorektální den, už 17. května 2016.

Algoritmus pro přesné zacílení léčby zatím neexistuje

První blok se věnoval morfologii renálního karcinomu (renal cell carcinoma, RCC) a byl zahájen přednáškou prof. MUDr. Ondřeje Hese o nové klasifikaci nádorů ledvin. Profesor Hes upozornil, že na začátku roku 2016 vstoupila v platnost klasifikace WHO týkající se celého urogenitálního traktu, jíž předcházela ISUP Vancouver 2012. Nová klasifikace navrhla několik nových jednotek a modifikace jednotek stávajících, původní vancouverská klasifikace však zůstala v podstatě zachována. Renální karcinomy jsou složitou skupinou onemocnění, jejichž hodnocení se ve své komplikovanosti blíží lymfomům. Jejich podtypy se odlišují morfologicky, klinicky i geneticky. Tyto nádory nejsou homogenní, například při studiu světlobuněčného RCC se zjistilo, že generalizované formy mají shodných jen třicet procent genetických mutací a v sedmdesáti procentech se odlišují, i proto reagují rozdílně na léčbu. Použitelný algoritmus testování, který by dokázal léčbu přesněji zacílit, zatím neexistuje, ale morfologické rozlišení jednotlivých subtypů může být prvním vodítkem.

Druhá přednáška tohoto bloku byla zaměřena na diagnostiku nádorů ledvin. Připravil ji kolektiv autorů Kliniky zobrazovacích metod a přednesl MUDr. Hynek Mírka, který uvedl přehled zobrazovacích metod. Pomocí nových technik mohou radiologové v některých případech určit i typ karcinomu ledviny, ale jejich hlavním úkolem je nádor detekovat, poskytnout klinickému lékaři diferenciální diagnostiku a určit stadium RCC zjištěním přítomnosti metastáz. Důležitou úlohou radiologa je pak zhodnotit účinnost léčby. Nejdostupnější a nejjednodušší diagnostickou metodou je ultrasonografie (USG), která je však málo specifická a málo selektivní u menších ložisek, problematický je i staging. Metodou první volby při zjišťování stadia onemocnění je počítačová tomografie (CT), která se používá nejčastěji. Poskytuje kvalitní anatomickou informaci a je podstatně přesnější než USG. Magnetická rezonance (MR) může v některých případech zpřesnit diferenciální diagnostiku i staging a používá se také jako náhrada CT v případě kontraindikací. Hybridní metody PET/CT a PET/MR se uplatňují především v diagnostice extrarenálního postižení.

Trendem chirurgické léčby je záchovná laparoskopická operativa

Den karcinomu ledviny dále směřoval k léčebným postupům. Samostatný blok byl vyčleněn pro chirurgickou léčbu renálního karcinomu, která je u tohoto onemocnění zásadní. Současné standardy chirurgické léčby nádorů ledvin shrnul MUDr. Viktor Eret. Plzeňská Urologická klinika se řídí standardy European Association of Urology. V případě lokalizovaného nádoru T1a (do 4 cm) a T1b (4 až 7 cm) je preferován záchovný výkon – resekce. Ze zkušenosti plzeňského pracoviště lze resekci indikovat až u dvou třetin lokalizovaných nádorů ledvin, u tumorů stadia T1a je proveditelná téměř u 95 procent případů. Resekci je možné provádět laparoskopickou, roboticky asistovanou nebo otevřenou technikou. Radikální nefrektomie (RN) provedená laparoskopicky je zlatým standardem léčby tumorů stadia T2 i nižších, nevhodných pro resekci. Pokud nemá pacient vysoké BMI (do 25), jsou lékaři schopni odstranit ledvinu pouze z jednoho vpichu. Tuto jednoportovou laparoskopii provádějí pouze pracoviště ve FN v Plzni a v Motole, velmi totiž záleží na zkušenostech operatérů. U pokročilejších nádorů stadia T3, T4 a N+ je u RN doporučován otevřený výkon, ale i zde je možné některé případy laparoskopicky zvládnout. Urologická klinika laparoskopicky řeší nadpoloviční většinu RN (55 procent). MUDr. Eret se domnívá, že kdyby operatéři v Plzni měli k dispozici robotické vybavení, bylo by možné provádět miniinvazivních výkonů ještě více. V případě metastatického RCC, je‑li pacient v dobrém stavu, lze redukční nefrektomií s kompletní metastazektomií zlepšit přežití a oddálit systémovou léčbu.

MUDr. Ivan Trávníček ve svém příspěvku seznámil posluchače s výsledky chirurgické léčby nádorů ledvin na Urologické klinice FN v Plzni. Data jsou na této klinice precizně sledována od roku 2002. Počet provedených výkonů od 90. let stále roste, maximum operací (210) bylo provedeno v roce 2010 a poslední roky tuto hranici atakují. V roce 1991 zde sto procent výkonů tvořily RN, v roce 2015 to bylo pouze 36,2 procenta vs. 63,8 procenta záchovných výkonů. Podobně se vyvíjel poměr mezi otevřenou operací a laparoskopií, se kterou v Plzni začínali v roce 2003. V prvním roce touto technikou provedli jen 17,1 procenta výkonů a 82,9 procenta otevřenou technikou. V roce 2015 už byl poměr 59,3 vs. 40,7 procenta. Otevřená operace nadále zůstane jednou z možností, protože stále budou existovat pacienti s pokročilým nebo nepříznivě umístěným nádorem, u nichž není možný miniinvazivní přístup. Jednoznačným trendem je v Plzni, pokud je to možné, záchovná laparoskopická operativa, podpořená špičkovou diagnostikou. Aby tato diagnostika mohla být následována i špičkovou léčbou, měla by mít klinika možnost robotických výkonů.

Kam se bude ubírat systémová léčba?

Poslední blok přinesl poznatky o současné protinádorové terapii, která má v případě metastatického renálního karcinomu (mRCC) paliativní význam. Díky ní je toto onemocnění dlouhodobě léčitelné. Onkology zajímá především sekvenční léčba, tedy fungování jednotlivých přípravků či jejich kombinací v liniích, jež na sebe navazují. V cílené léčbě mRCC se uplatňují přípravky s antiangiogenním působením, které podle mechanismu účinku dělíme do dvou skupin. Do první řadíme monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstového faktoru (VEGF) bevacizumab a dále multikinázové inhibitory, které ovlivňují různé části signální dráhy VEGF, nejčastěji se jedná o inhibitory tyrosinkinázy (TKI) sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib.

Do druhé skupiny řadíme inhibitory dráhy proteinové kinázy mTOR temsirolimus a everolimus. Prof. MUDr. Jindřich Fínek ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz MÚ a společností OAKS Consulting připravil analýzu registru RENIS, která měla ukázat, která sekvenční léčba je pro pacienty na území České republiky nejvýhodnější. Do analýzy byli zařazeni pouze pacienti, kteří se léčili nejméně dvěma přípravky cílené léčby a léčba prvním z nich byla zahájena v období od 1. 1. 2011 do 31. 12. 2013. Analýza hodnotila data 1 033 pacientů a sekvencí, jimiž se léčilo nejméně 30 pacientů. Přežití bylo zhodnoceno metodikou podle Kaplana‑Meiera a celkové přežití bylo počítáno jako doba od zahájení cílené léčby do úmrtí pacienta. Nejčastěji se vyskytovala sekvence sunitinib– everolimus (18 procent nemocných) a sunitinib–axitinib (4,7 procenta). Celá jedna pětina nemocných se léčila méně četnými sekvencemi. Ve většině sekvencí figuroval sunitinib, který byl českým pacientům historicky dostupný jako první. V tripletu sunitinib–axitinib– everolimus nebylo dosaženo mediánu celkového přežití (mOS). U dalších sekvencí bylo dosaženo následujících mOS (v měsících): sunitinib–axitinib 47,6, sunitinib–everolimus–sorafenib 41,7, pazopanib–everolimus 30,8, sunitinib– everolimus 24,1 a pazopanib– sunitinib 23,8. Profesor Fínek upozornil na to, že data z registru nejsou randomizována a nevypovídají o stavu pacienta ani dalších kritériích indikace terapie, která ovlivnila rozhodnutí lékaře. Přesto je možné si na základě těchto dat udělat představu o možnostech cílené sekvenční léčby, zejména jako komparátoru pro nové molekuly imunologické terapie.

Profesor Fínek v tomto bloku představil i aktuální novinky v léčbě RCC. Těmi jsou cílené protilátky CTLA‑4 anebo PD‑1, schopné blokovat T lymfocyty nádorových buněk a spustit vlastní imunitní reakci. Do úhrady se blíží nivolumab a pembrolizumab, další léky jsou ve fázi klinického zkoušení. Novinkou jsou i nové inhibitory tyrosinkinázové aktivity cabozantinib a lenvantinib a dále je testována kombinace PD‑1 protilátky atezolizumabu s bevacizumabem. Nemocným mohou nové léky přinést vyšší kvalitu života a delší přežití. Žádný z léků zatím není v České republice registrován a předpokládá se, že jejich vstup do systému zdravotní péče bude složitý, protože nenahrazují žádný léčebný krok a finančně budou velmi nákladné.

Na nefrotoxicitu moderní protinádorové léčby upozornil MUDr. Lukáš Kilberger z I. interní kliniky FN Plzeň. U antiangiogenní léčby je nejčastějším nežádoucím účinkem hypertenze. Důležitá je její korekce a rutinní monitorace proteinurie i renálních funkcí před léčbou i během ní. Jednoznačnou indikací k jejímu vysazení je rozvinutí nefrotického syndromu, trombotické mikroangiopatie, hypertenzní krize a nekorigovatelné hypertenze. U dalších projevů renální dysfunkce je třeba postupovat individuálně, v případě pokročilé dysfunkce je možné přikročit k dialýze. U pacientů léčených mTOR inhibitory se vyskytuje akutní poškození ledvin, v extrémních případech i renální selhání s nutností dialýzy. Monitorování renálních funkcí je proto podmínkou této léčby. V případě nové imunoterapie se lze obávat autoimunitních zánětů, například autoimunitní glomerulonefritidy. Pro praxi je důležité, aby bylo vyšetření renálních funkcí včetně vyšetření moči, zejména poměru proteinu a kreatininu, provedeno ještě před zahájením léčby a v jejím průběhu pravidelně monitorováno. V případě významných renálních nežádoucích účinků je vhodná spolupráce s nefrologem.

MUDr. Tomáš Svoboda se ve své přednášce zamyslel nad tím, zda lze s novou WHO klasifikací očekávat i změny v terapii nádorů. Renální karcinomy se novou diagnostikou posunují do zcela jiné oblasti, protože histopatolog bude schopen hodnotit celou řadu faktorů, včetně genových mutací. Změny v terapeutických schématech lze očekávat pouze u systémové léčby. U lokalizovaného onemocnění zůstane i nadále metodou první volby operace, která bude dominovat, doplněná případnou metastazektomií, i u mRCC. Mechanismus účinku paliativní systémové léčby u jednotlivých typů cílené terapie není zcela znám, totéž lze říci i o imunoterapii. Nádory s sebou navíc nesou velké množství genetických změn, které je těžké specifikovat. Hledat léčbu, která by je postihla, bude obtížné. Pokud by měla být východiskem do budoucna genová terapie, pouze u jednoho z běžnějších renálních karcinomů – papilárního RCC 1. typu je 75 genetických mutací, u 2. typu 60, tedy 135 mutací jen u jednoho typu nádoru. Cílem onkologa tedy zůstane paliativní léčba. Histopatologie klinickou onkologii výrazně předběhla, velké změny léčebné strategie ale v budoucnu očekávat lze. Skutečností zůstává, že počty pacientů, které onkologové potřebují k tomu, aby na bázi rozsáhlé klinické studie změnili své algoritmy léčby, jsou zcela odlišné než u patologů, kteří mohou prezentovat jednotky případů. Bude to hlavně genetika, která výzkum nových léků požene dopředu.

Poslední tři sdělení bychom již mohli zařadit do rubriky „různé“. Profesor Fínek prezentoval klinickou zkušenost s přípravkem Votrient (pazopanib). Konstatoval, že pazopanib prokázal významnou účinnost a příznivý bezpečnostní profil ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III. Na základě těchto výsledků byl lék zařazen do národních i mezinárodních guidelines pro první linii léčby mRCC. Klinická praxe v souladu s registračními studiemi potvrdila klíčovou pozici pazopanibu v léčbě mRCC i u pacientů s těžším postižením, kteří se vyskytují v reálných podmínkách práce onkologa. Účinnost pazopanibu byla potvrzena také v podmínkách České republiky a ORAK.

MUDr. Hana Korunková, zastupující kolektiv autorů z ORAK Plzeň, přednesla dvě kasuistiky pacientů s mRCC. První se týkala mladého muže (38 let), kterému bylo podáno šest linií cílené léčby, přesto v červenci 2015 zemřel. Velmi důležitým rizikovým faktorem v tomto případě byla rychlá generalizace od prvozáchytu onemocnění (2013). Druhá kasuistika popisovala léčbu staršího muže (79 let). Karcinom u něj byl diagnostikován v roce 2001. Pacient stále žije v dobré kvalitě na druhé linii léčby, je aktivní a bez potíží spojených se základním onemocněním či biologickou léčbou. MUDr. Korunková zmínila, že s ohledem na všechny rozdílné faktory, které lze u těchto pacientů nalézt, může hrát důležitou roli v přežití i osobnost nemocného.

V posledním příspěvku Plzeňského dne karcinomu ledviny hovořil MUDr. Tomáš Svoboda o radioterapii renálního karcinomu. Uvedl, že žádná doporučení radioterapie v případě RCC v mezinárodních guidelines léčby RCC neexistují. Pro aplikaci záření však hovoří nové ozařovací techniky s menší radiační zátěží a přesnějším zacílením s 3D a 4D plánováním. Na základě posledních retrospektivních hodnocení četných studií lze pooperační léčbu zářením teoreticky doporučit u nekompletní resekce nebo resekce s pozitivními okraji, dále u primárních neresekabilních tumorů bez generalizace, v případě pokročilých stadií RCC a pozitivity uzlin. Sdělení bylo doplněno dvěma kasuistikami pacientů ORAK, které význam radioterapie v individualizovaných případech potvrdily.

Zdroj: