Úspěšné zacílení na B lymfocyt je zatím poslední milník v léčbě RS
„Žárovka nevznikla kontinuálním vylepšováním svíčky“ – s takovým podtitulem se během výročního zasedání Evropské neurologické akademie v Amsterdamu konala dvě sympozia podpořená společností Roche. Mimo jiné nabídla přehled inovací, ke kterým v průběhu času u roztroušené sklerózy došlo, a také nástin vývoje v této oblasti pro následující roky.
„Historie poznání u roztroušené sklerózy je historií medicíny ve zkratce,“ řekl na začátku setkání prof. Volker Limmroth, přednosta neurologické kliniky při univerzitě v Kolíně nad Rýnem. Poté již s využitím časové osy připomněl některé zásadní zlomové body, ke kterým došlo za sto padesát let od chvíle, kdy Jean‑Martin Charcot toto onemocnění v roce 1868 poprvé popsal. Seznam látek používaných k léčbě roztroušené sklerózy na přelomu devatenáctého a dvacátého století připomíná obsah učebnice toxikologie – figurují zde arzenik, strychnin nebo fosfor. I další modality, jako antisyfilitická léčba či radioterapie, byly více než co jiného projevem zoufalství a bezradnosti – a tak tomu bylo ještě dlouho. Na sklonku sedmdesátých let dvacátého století se začínají používat kortikoidy. Interferon beta se však do klinické praxe dostává až v polovině devadesátých let – tehdy poprvé je u remitentní‑relabující formy roztroušené sklerózy (RR RS) možné farmakologicky zpomalit progresi nemoci. Teprve po roce 2003 vývoj akceleruje. Nejprve se v roce 2003 na trhu objevuje glatiramer acetát a pak rychle nastupují léky další generace, především natalizumab, fingolimod, alemtuzumab a naposledy pak ocrelizumab. Prof. Limmroth zmínil i některé slepé cesty: „U některých látek, o nichž jsme si mysleli, že mají léčebný potenciál, se ukázalo, že pacientům škodí – příkladem může být interferon gama. Zklamáním byly i výsledky s inhibitory TNFalfa, tyto léky působily nadějně v periferii, ale v CNS se neuplatnily.“
Přelomový MRI snímek v Lancetu
Jako jeden ze zlomů mimo farmakoterapii prof. Limmroth označil rok 1981, kdy Ian R. Young publikoval v časopise Lancet první MRI snímek u pacienta s roztroušenou sklerózou: „Jak se ukázalo, tato zobrazovací metoda má obrovský význam jak pro stanovení diagnózy nemoci, tak pro monitoraci její progrese. Nové technologie poskytují stále lepší rozlišení, obraz, který dostáváme na sedmiteslových přístrojích, je fantastický.“
Jak se spektrum léčebných možností rozšiřovalo, sílila potřeba vytvoření léčebných algoritmů. Ty se objevují v posledních pěti letech a jsou pochopitelně čím dál složitější. Prof. Limmroth to ukázal na recentním algoritmu Německé neurologické společnosti (dostupný na www.dgn.org). Jeho autorům se sice ještě podařilo vše podstatné dostat do jedné tabulky, ale z nahuštění informací je zřejmé, o jak komplexní problematiku se jedná. „V některých rysech jde o koncept, který je inspirován revmatologií – hlavní stratifikace není ani tak podle linií léčby jako podle aktivity nemoci.“
Za novými léky není náhoda, ale solidní výzkum
Jakýkoli posun v léčbě je samozřejmě podmíněn vývojem v poznání patogeneze roztroušené sklerózy. „Podstatné je, že nové přípravky byly vyvinuty racionálně, nejsou výsledkem náhody. Toto úsilí směřovalo především k objasnění role T a B lymfocytů v rozvoji inflamatorních procesů. Imunitní regulace a dysregulace je více prozkoumána u T lymfocytů, ačkoli ne vždy se tyto poznatky z animálních modelů ukázaly jako platné i v humánní medicíně. Především z hlediska bezpečnosti se ale ukázalo, že možná není nejlepší strategie zasáhnout T a B buňky najednou a že redukce pouze B lymfocytů může být lepší cesta – výsledkem takového uvažování je právě ocrelizumab. Ten ve studiích OPERA oproti interferonu u RR RS prokázal redukci roční míry relapsů o skoro padesát procent. Z deplece B lymfocytů ale profitují i nemocní s primárně progresivní formou roztroušené sklerózy, jak prokázala studie ORATORIO. Tento výsledek je důležitý i proto, že dosud žádný lék u této populace neuspěl. Studie ORATORIO tak představuje zatím poslední milník v léčbě roztroušené sklerózy,“ zakončil prof. Limmroth.
Inspirace revmatologií
Prof. Tjalf Ziemssen, který vede program léčby roztroušené sklerózy na univerzitní klinice Carla Gustava Caruse v Drážďanech, se ve svém sdělení zamyslel nad tím, jak překonat mezeru mezi klinickým výzkumem a reálnou praxí: „Proč tak často nevíme, jakou léčbu pro konkrétního nemocného zvolit, přestože dat je obrovské množství?“ zeptal se a pokračoval: „První problém je, že klinický výzkum je pomalý. Publikované výsledky odpovídají tomu, co v základním výzkumu bylo aktuální před deseti a více lety. Často také narážíme na to, že klinický výzkum není relevantní pro praxi, což může být dáno tím, že populace zařazená do studie se příliš liší od reálných pacientů.“
Prof. Ziemssen zdůraznil, že s přibývajícími léčebnými možnostmi i v léčbě roztroušené sklerózy dávno neplatí „one size fits all“ – sousloví „personalizovaná medicína“ i zde nabývá určitých obrysů. „Už Hippokrates říkal, že je důležitější vědět, kdo je člověk, který přichází nemocný, než jakou nemoc tento člověk má,“ uvedl v této souvislosti.
Rovněž prof. Ziemssen zmínil koncept časné léčby, kdy se nepostupuje od méně účinných léků k těm účinnějším (step‑up), ale v závislosti na aktivitě nemoci se nasazuje intenzivní léčba hned na začátku – a i on přiznal inspiraci revmatologií. „Analogii pro tento postup můžeme vidět v revmatologii, kde již proběhly studie, které ukázaly, že nemocní profitují z intenzivní indukční léčby více než při využití standardního step‑up postupu. Podobná hodnocení nám u roztroušené sklerózy zatím chybějí.“
Efekt deplece B lymfocytů v datech
Dalším přednášejícím byl dr. Anthony Traboulsee, vedoucí centra zaměřeného na léčbu roztroušené sklerózy při University of British Columbia v Kanadě, která se stará o více než 5 000 nemocných. Ten blíže hovořil o terapii zacílené na B buňky. Připomněl, že B lymfocyty mimo jiné představují vysoce efektivní antigen‑prezentující buňky, produkují cytokiny a v neposlední řadě vytvářejí v CNS malé útvary – ektopické lymfoidní folikuly spojené s lokálním zánětem a ztrátou neuronů.
Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka cílící na receptor CD20 na B lymfocytech. Mechanismus účinku tohoto léčivého přípravku je založen na depleci CD20+ B lymfocytů. V časných fázích diferenciace B lymfocytů není tento antigen exprimován a obdobně není přítomen ani na plazmatických buňkách. Ocrelizumab tedy eliminuje pouze B lymfocyty uprostřed diferenciační řady. „Důležité je, že buňky zodpovědné za dlouhodobou imunologickou paměť jsou při expozici ocrelizumabu zachovány,“ uvedl dr. Traboulsee a podrobněji se věnoval výsledkům studií OPERA I a II. Tato klinická hodnocení porovnávala účinky ocrelizumabu proti interferonu β‑1a (IFNβ‑1a) za 24 a 96 týdnů. Do studií bylo randomizováno celkem 1 656 nemocných s RR RS (821 účastníků ve studii OPERA I a 835 ve studii OPERA II). „V kontextu ostatních studií u RR RS šlo o velmi časnou kohortu pacientů, tři čtvrtiny z nich byli pacienti nepředléčení, průměr trvání nemoci byl šest let,“ komentoval dr. Traboulsee.
Populace pacientů v obou studiích byla obdobná, bez odlišností v demografických charakteristikách či v průběhu onemocnění. Bylo tedy možné provést souhrnnou analýzu obou. Ve studiích OPERA I a OPERA II vykázal ocrelizumab o 46 procent, resp. o 47 procent nižší roční výskyt relapsů v porovnání s IFNβ1‑a (p < 0,001). „Redukce v roční míře relapsu přitom není proti placebu, ale proti standardní terapii interferonem. Tento efekt se dostavil velmi rychle, křivky popisující výskyt relapsu se začaly rozcházet už během prvních týdnů.“
V 96. týdnu byla potvrzena progrese disability u 9,1 procenta pacientů léčených ocrelizumabem a 13,6 procenta u nemocných ve skupině s IFNβ1‑a. V současnosti je hodnocení progrese roztroušené sklerózy založeno na tzv. NEDA – No Evidence of Disease Activity. Pro konstatování, že pacient dosáhl NEDA, musí být dokumentováno, že neprodělal relaps, že u něj není žádná MRI aktivita onemocnění a že se nezhoršil na škále EDSS.
Ve studii OPERA I dosáhlo NEDA v 96. týdnu 47,9 procenta pacientů na ocrelizumabu vs. 29,2 procenta pacientů na IFNβ1‑a. Ve studii OPERA II byly výsledky velmi podobné, NEDA dosáhlo 47,5 procenta pacientů na ocrelizumabu oproti 25,1 procenta ve skupině léčené IFNβ1‑a.
Podobně ocrelizumab favorizovalo hodnocení průměrného počtu gadolinium enhancujících T1 vážených lézí na MRI mozku a průměrný počet nových nebo zvětšených T2 vážených lézí. Většina pacientů po skončení studií pokračovala v otevřené extenzi, její výsledky ale ještě nejsou k dispozici.
Dr. Traboulsee se také zastavil u dat ze studie ORATORIO, publikované na začátku letošního roku v časopise New England Journal of Medicine.
Do této multicentrické, dvojitě zaslepené studie fáze III vstoupilo 732 pacientů ve věku 18 až 55 let s primárně progresivní RS (podle odpovídajících aktualizovaných McDonaldových kritérií). Pacienti byli v poměru 2 : 1 randomizováni do dvou skupin. V první dostávali ocrelizumab (600 mg) intravenózně jednou za 24 týdnů, a to buď po dobu alespoň 120 týdnů, anebo do chvíle, než dosáhli předem definované progrese disability. Ve druhé skupině bylo ve stejném režimu podáváno placebo. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s potvrzenou progresí disability, definovanou jako zvýšení hodnoty škály EDSS alespoň o jeden bod ve 12. týdnu léčby. Dále pak byla sledována a hodnocena celá řada cílů sekundárních.
Podíl pacientů, u nichž byla po dvanácti týdnech potvrzena progrese disability, byl 32,9 procenta u ocrelizumabu a 39,3 procenta u placeba. Podobně dopadlo toto hodnocení ve 24. týdnu. V tomto časovém horizontu byla klinická progrese zaznamenána u 29,6 procenta pacientů ve větvi s ocrelizumabem versus 35,7 procenta v kontrolní skupině. U ocrelizumabu byla dokumentována ztráta objemu mozkové tkáně o 0,90 procenta, u placeba to bylo o 1,09 procenta (p = 0,02).
I v této studii se potvrdilo, že ocrelizumab představuje relativně bezpečný lék se zvládnutelnou toxicitou. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem při léčbě ocrelizumabem byla reakce spojená s infuzí.
„Dosud jsme u této formy nemoci neměli pozitivní studie, možná statisticky nevýznamný trend k lepším výsledkům. Proto je studie ORATORIO průlom. Léčil jsem ocrelizumabem více než stovku pacientů a pro mě jako pro lékaře to byla příjemná zkušenost. Je to velmi bezpečný a efektivní lék, zvláště u časného onemocnění. Z primárně progresivní roztroušené sklerózy se díky ocrelizumabu stává léčitelné onemocnění,“ řekl dr. Traboulsee.
V závěru jeho sdělení opět zaznělo připomenutí významu intenzivní terapie v časných fázích choroby: „Máme nyní příležitost změnit celý přístup k léčbě roztroušené sklerózy a léčit vysoce efektivními léky, jako je ocrelizumab, hned na začátku nemoci.“
Nemoc asynchronně progreduje od samého začátku
Prof. Gavin Giovannoni, vedoucí oddělení neurologie v Barts Health NHS Trust v Londýně, se ve své prezentaci mimo jiné zamýšlel nad dynamikou rozvoje disability u roztroušené sklerózy. „Progrese nemoci začíná dříve, než se myslelo, současné způsoby klinického měření nemusejí popsat důležité nuance. Progrese je definována tím, co měříme. Široce používaná škála EDSS selhává při popisu časných symptomů – např. únavy či kognitivních potíží. Kvalita života je přitom negativně ovlivněna již před zhoršením hybnosti a rychle se snižuje již na začátku onemocnění. Už v této fázi velká část pacientů opouští zaměstnání.“
Pacienti přitom dlouho dokáží postižení axonů kompenzovat mimo jiné díky rezervní kapacitě. Ke klinické progresi dochází, když je rezervní kapacita vyčerpaná.
Podle prof. Giovannoniho je roztroušená skleróza od počátku asynchronně progredující onemocnění. „Postup symptomů je závislý na délce axonu. Čím je axon delší, tím je náchylnější k poškození. To je i důvodem, proč se disabilita typicky projevuje nejprve postižením močového měchýře a dolních končetin, teprve později je postižena horní končetina, respektive ruka. Potíže s řečí a polykáním pak nastupují s dalším časovým odstupem. Mimo jiné to znamená, že i pro pacienty upoutané na vozík můžeme něco udělat pro zachování jejich zbývajících funkcí – pokud nemají vyčerpanou rezervní kapacitu.“
Tento koncept zachované rezervní kapacity prof. Giovannoni demonstroval na datech ze studie ORATORIO. V jejím rámci probíhal test funkce ruky a test chůze. V porovnání s placebem u funkce ruky v rameni s ocrelizumabem došlo k 45% redukci rizika, že se výsledek zhorší o více než pětinu. U chůze bylo snížení tohoto rizika o 27 procent. „Efekt léčby ocrelizumabem na funkci ruky byl tedy vyšší než na chůzi. To nepřímo podporuje předpoklad, že i pro pacienty třeba již upoutané na vozík můžeme něco udělat pro zachování alespoň těch zbývajících funkcí – pokud nemají rezervní kapacitu vyčerpánu,“ řekl prof. Giovannoni.
Zdroj: MT