Úspěchy inhibitoru PD‑1 naznačují, že budoucnost onkologie by měla patřit imunoterapii
Vědecko‑klinický posun v onkologii probíhá po většinu času přes jednotlivé inovativní změny v terapii různých nádorů. Opravdu významný je pak až jejich kumulativní efekt. Skutečné milníky napříč oborem přicházejí spíše zřídka, o to větší naděje jsou do nich ale vkládány. Po určitém rozčarování z cílené léčby, která sice může být účinná, ale až na výjimky se vůči ní dříve či později rozvíjí rezistence, přichází další strategie. Celým letošním kongresem ASCO, který se konal na přelomu května a června v Chicagu, rezonoval pojem imunoterapie.
Mechanismus jejího účinku počítá s ovlivněním interakce mezi vlastními imunitními buňkami pacienta, buňkami nádoru a případně i intersticiálním prostředím. Imunoterapeutických přístupů je hned několik, zahrnují například protinádorové vakcíny nebo rozbití nádorových buněk pomocí rekombinantních virů s následnou expozicí antigenům. Novou třídou látek, která se již dostala do klinické praxe, jsou léky působící na kontrolní body imunitní reakce, pro něž se ujal termín checkpoint. A právě do této skupiny patří i pembrolizumab (Keytruda, MSD). Jde o antagonistu receptoru pro PD‑1, membránový protein programované buněčné smrti. Jeho zablokování pozitivně reguluje funkci T lymfocytů v protinádorové aktivitě.
Pembrolizumab je v tuto chvíli hodnocen v 85 klinických studiích, v rámci kterých je podáván více než 14 000 pacientů s třiceti typy nádorů. Jen na letošním setkání ASCO byla přednesena data o užití pembrolizumabu u deseti různých typů nádoru. U poloviny z nich, konkrétně u kolorektálního karcinomu, karcinomu ovaria, ledviny, jícnu a malobuněčného karcinomu plic, se přitom jednalo o vůbec první prezentaci v dané indikaci.
Pembrolizumab je již registrovaný americkým FDA k léčbě neresekovatelného nebo metastatického melanomu v druhé linii léčby a týden před zahájením letošního ASCO doporučil Výbor pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury jeho schválení pro linii první. Registrace pembrolizumabu se v dohledné době očekává i v dalších indikacích. Mezi nádory, pro které jsou již určitá klinická data k dispozici, patří pokročilý karcinom močového měchýře, karcinom žaludku, nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) a nádory hlavy a krku.
Od objevu k registraci pouhé tři roky – a pak hned rychle do kombinací
„Receptor PD‑1 je exprimován na povrchu T lymfocytů. Pokud se na něj naváže jeho ligand PD‑L1 nebo PD‑L2, spustí se signální kaskáda inhibující proliferaci a produkci cytokinů. Fyziologicky se jedná o mechanismus, který zamezuje přehnané imunitní reakci. PD‑L1 je ale u celé řady nádorů upregulován a ty tímto způsobem unikají imunitní pozornosti. Tématem, o kterém se často diskutuje, je použití exprese PD‑L1 nádorem jako prediktivního markeru odpovědi na léčbu checkpoint inhibitory. Ačkoli jsou data v tomto smyslu zatím nedostatečná, předpokládá se, že nemocní s vysokou expresí budou na léčbu odpovídat častěji, profitovat budou ale i někteří pacienti s nízkou expresí. Otázka, do jaké míry půjde v klinické praxi tento parametr využít jako prediktivní marker, zůstává otevřená,“ vysvětlil v průběhu sympozia věnovaného pembrolizumabu prof. Dirk Schadendorf z Univerzitní nemocnice v Essenu v Německu.
Připomněl, že vývoj pembrolizumabu je zároveň neobyčejně rychlý. Od zařazení prvního pacienta do klinické studie ke schválení v první indikaci uběhly pouhé tři roky. Pro současný nástup imunoterapie je také charakteristické, že jednotlivé přípravky jsou záhy hodnoceny i v kombinacích. V případě pembrolizumabu představuje nadějnou kombinační strategii spojení tohoto PD‑1 inhibitoru s unikátním přípravkem pro onkolytickou imunoterapii, kterým je talimogen laherparepvec. Tato látka, označovaná jako T‑VEC, je založena na upraveném herpesviru, který se množí pouze v tkáni nádoru. Rozpadem jeho buněk dojde k expozici antigenům a k zahájení imunitní reakce. V průběhu ASCO bylo oznámeno zahájení globální studie III. fáze, ve které bude tato kombinace porovnávána s monoterapií T‑VEC nebo pembrolizumabem.
Nádory hlavy a krku dalším slibným cílem
Široký výzkumný program pembrolizumabu nese jednotné označení KEYNOTE. Jednou ze studií prezentovaných na letošním ASCO byla KEYNOTE‑012. Věnovala se nemocným se skvamózním karcinomem hlavy a krku. Práce zahrnovala 132 nemocných s rekurentním nebo metastatickým tumorem, onemocněním, které mělo dosud medián přežití kolem deseti měsíců až jednoho roku. Pacienti nebyli selektováni na základě exprese PD‑L1 a 59 procent z nich již před zahájením studie obdrželo dvě a více léčebných linií. Pembrolizumab dostávali ve fixní dávce jednou za tři týdny, 57 procent z nich zaznamenalo zmenšení nádoru, 24,8 procenta potom parciální nebo kompletní odpověď. Závažné nežádoucí účinky se přitom objevily u méně než desetiny léčených nemocných.
„Účinnost ve smyslu odpovědi, kterou jsme pozorovali při použití pembrolizumabu, byla přibližně dvojnásobná ve srovnání s dosud jediným standardně používaným cíleným přípravkem cetuximabem. Na rozdíl od tohoto inhibitoru EGFR však byl pembrolizumab účinný nezávisle na tom, zda nádor byl spojen s infekcí lidským papilomavirem HPV, nebo ne. Podle dostupné literatury, především z léčby melanomu, víme, že imunoterapie funguje odlišně od dosud známých léčebných postupů. Ne všichni pacienti na ni reagují, ale u těch, kteří odpovědí, často dojde ke stabilizaci choroby. Existuje dokonce část nemocných s takzvanou pseudoprogresí, kteří i po obdržení checkpoint inhibitoru nejprve progredují, následně ale dojde k dlouhodobé stabilizaci nebo dokonce zmenšení tumoru. V tuto chvíli tak čekáme na data o celkovém přežití a také na výsledky dvou probíhajících studií III. fáze, srovnávajících pembrolizumub přímo proti standardní terapii. Doufáme ale, že se nádory hlavy a krku v oblasti ORL přidají na seznam tumorů, které dobře reagují na imunoterapii, a do budoucna se tento postup rozšíří do obecné klinické praxe,“ řekl hlavní autor studie KEYNOTE‑012 prof. Tanguy Seiwert, MD, z University of Chicago v USA.
Objeven spolehlivý prediktor léčebné odpovědi?
To, co bylo právě řečeno, tedy že na imunoterapii odpovídá jen část nemocných, ale že odpověď pak velmi často bývá dlouhodobá, akcentuje potřebu kvalitního prediktivního markeru odpovědi. Exprese ligandu PD‑L1 plní tuto roli jen s velkými výhradami. Na letošním ASCO ale byla prezentována studie II. fáze, uveřejněná simultánně v časopise New England Journal of Medicine. Jako první se zabývala korelací mezi deficitem tzv. mismatch oprav DNA (MMR, mismatch repair) a účinností imunoterapie.
Časná data naznačují, že právě tumory, u kterých jsou MMR vyřazeny z funkce, odpovídají velmi dobře na léčbu checkpoint inhibitory. Práce zahrnula necelou padesátku nemocných především s pokročilým kolorektálním karcinomem. Celková míra odpovědi na pembrolizumab byla 62 % v případě, že se jednalo o MMR deficitní tumor. Pokud však měl karcinom zachovanou funkci MMR, neodpověděl na sledovanou molekulu nikdo. V případě, že bylo jako uspokojivé hodnoceno i dosažení stabilizace onemocnění, byl rozdíl ještě výraznější, 92 % vs. 16 %. Podobných výsledků bylo dosaženo také u karcinomu endometria a některých gastrointestinálních tumorů, počet zúčastněných pacientů s jinými nádory však byl příliš nízký pro stanovení komplexního závěru.
Výsledky jsou o to důležitější, že karcinom kolorekta dosud nebyl považován za imunodependentní nádor. Výsledky zmíněné studie ale naznačují, že i zde existuje skupina nemocných, kteří mohou profitovat z léčby založené na ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce.
„Ačkoli byl počet pacientů ve studii spíše nižší, ti, kteří dosáhli odpovědi, si ji většinou drželi po dlouhou dobu a u řady pacientů přetrvává i po uplynutí jednoho roku. V době analýzy rovněž nedošlo ve skupině s deficitem MMR k dosažení mediánu času do progrese a mediánu celkového přežití. Deficit MMR se tak projevil jako slibný genomický marker ve výběru nemocných, kteří by mohli z terapie checkpoint inhibitory profitovat,“ sdělila prof. Dung Leová z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center v Baltimoru v USA a pokračovala: „Deficit MMR vede k akumulaci značného množství mutací v nádorových buňkách. Průměrný počet mutací v MMR deficitním tumoru byl 1 782, ve srovnání se 73 mutacemi v tumoru se zachovaným mechanismem MMR. Takový tumor je pak snadno rozpoznatelný pro buňky imunitního systému, což vysvětluje účinnost léčby, která funguje na principu obnovení jejich aktivity.“ Další data jsou očekávána z čerstvě zahájené studie II. fáze KEYNOTE‑164, která by měla poskytnout další odpovědi ohledně funkce MMR u kolorektálního karcinomu, tentokrát na větším počtu pacientů.
Zpět k melanomu – nová data potvrzují dlouhodobý účinek pembrolizumabu
Vraťme se však ještě na samý začátek. Pembrolizumab získal souhlasné stanovisko FDA v září 2014 jako první checkpoint inhibitor pro léčbu metastazujícího melanomu. Stalo se tak na základě výsledků studie KEYNOTE‑001, jejíž výsledky byly vyhlášeny na loňském ASCO – a letos z ní byla prezentována další data, vycházející z dlouhodobého sledování původně zařazených pacientů. Prezentoval je dr. Adil Daud, který vede program klinického výzkumu v oblasti melanomu na Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center při univerzitě v San Francisku, USA.
Analýza zahrnovala data od 342 pacientů, kteří byli předléčeni ipilimumabem, a od 313 nepředléčených nemocných. U 71 procent pacientů došlo ke zmenšení nádoru. Léčebná odpověď byla dosažena u 33 procent pacientů, u šesti procent šlo o odpověď kompletní. Osmdesát procent odpovědí v čase analýzy stále trvalo. Jeden rok přežívalo 67 procent pacientů, dva roky 50 procent. „Podstatné je, že bezpečnost pembrolizumabu byla i při dlouhodobém sledování dobrá, incidence nežádoucích účinků stupně 3 a 4 byla nízká,“ uvedl dr. Daud.
Tato a další data ukazují na to, jak velký zlom imunoterapie u melanomu znamená – dokud tato léčba nebyla k dispozici, měli u metastazujícího melanomu lékaři v podstatě prázdné ruce. Až doposud platilo, že průměrná doba přežití se u nemocných s tímto nádorem pohybovala kolem šesti až devíti měsíců. Pouze jeden ze čtyř pacientů přežíval déle než rok. Obrovský prostor pro imunoonkologickou léčbu je tu dán už tím, že chemoterapie a radioterapie mají u metastatického onemocnění jen velmi omezenou účinnost a řešením zatím nejsou ani nové léky z kategorie cílené léčby, vůči nimž se rychle rozvíjí rezistence.
Zdroj: Medical Tribune