Úskalí v hodnocení účinnosti terapie osteoporózy
Klinické vyšetření vychází z výsledků denzitometrie, rentgenu páteře (tedy přítomnosti prevalentních zlomenin), vyšetření markerů a dalších klinických a laboratorních parametrů, které dokreslí, zda má nemocný osteoporózu, anebo zda nejde o jiné nádorové či metabolické onemocnění skeletu. „Když máte pochybnosti, děláte samozřejmě diagnostické testy 2. Nebo 3. linie, ale prvních devět vyšetření je zcela nezbytných u každého nemocného. U léčených pacientů je tedy třeba klinickým vyšetřením individuálně potvrdit, že trpí osteoporózou,“ podotýká prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc., z Osteocentra Revmatologického ústavu Praha.
Je třeba ověřit účinnost léčby
Za druhé je třeba zvážit, zda mechanismu působení uvažovaného léku lze využít i u typu osteoporózy, jímž trpí daný pacient. Je také nutné individuálně zvažovat bezpečnost léku pro kosti a další tkáně a rovněž i jeho vhodnost pro dlouhodobou terapii, adherenci, preference pacienta atd.
Za třetí je třeba u daného nemocného ověřovat účinnost léčby. „Řada lékařů se spokojí s ujištěním pacienta, že léky bere, že je bere doporučeným způsobem a že k tomu užívá vápník a vitamin D. My nicméně potřebujeme objektivní ověření účinnosti terapie. Znamená to nějak porovnat odpověď pacienta na léčbu s údaji o odpovědi na daný lék v klinických studiích,“ upozorňuje J. Štěpán.
Primární je samozřejmě sdělení pacienta, zda má menší bolesti a zda se kvalita jeho života zlepšila. Objektivním ukazatelem je zvýšení BMD a úprava remodelace kosti; tyto parametry jsou jako sekundární vyšetřovány či stanoveny v každé klinické studii. Při antiresorpční i anabolické léčbě je proto vhodné hodnotit zvýšení BMD v bederní páteři a v proximálním femuru a změny biochemických markerů resorpce a novotvorby kosti.
Osteodenzitometrii a biochemické markery tedy lze použít k ověření, že u daného pacienta lék působí obdobně jako ve velké klinické studii. Biochemické markery ještě navíc slouží k potvrzení compliance, případně k vysvětlení, proč klesá BMD během antiresorpční léčby nebo proč se naopak nedostatečně zvyšuje při osteoanabolické léčbě. „Použijeme‑li markery, můžeme se také rozhodnout, kdy znovu zahájit přerušenou antiresorpční terapii,“ podotýká J. Štěpán.
Záleží na analytické a biologické variabilitě měření interpretace změn BMD a biochemických markerů u jednotlivých pacientů je limitována, pokud není známa analytická a biologická variabilita jejich měření. „Musíme tedy žádat pracoviště, které pro nás laboratorní vyšetření nebo denzitometrické měření dělá, aby nám řeklo, s jakou nepřesností ukazatele vyšetřují,“ zdůrazňuje J. Štěpán. Známé least significant change (LSC) pro DXA má mít každé centrum pro danou populaci pacientů.
Biologickou a analytickou variabilitu je třeba rovněž znát u biochemických markerů. Údaj o nepřesnosti měření je vodítkem pro interpretaci výsledků. „Hodnotíme‑li BMD, jsou vzhledem k nepřesnosti měření na denzitometru změny při léčbě poměrně malé a zpravidla stačí toto měření opakovat po dvou letech. Změny markerů při léčbě osteoporózy jsou zpravidla větší než nepřesnost jejich měření a jsou průkazné už po třech až šesti měsících. Důležitá je také správnost měření. Správnost měření DXA vypovídá o množství hydroxyapatitu v popelu po spálení kosti, tedy o tom, že měříme skutečně kostní minerál. Správné měření markerů vypovídá o jejich specifitě pro kostní buňky (osteoklasty či osteoblasty),“ vysvětluje J. Štěpán.
Jako příklad lze uvést měření BMD u pacientů, kteří užívají stroncium ranelát. V rámci velké klinické studie TROPOS sledovali na pracovišti ve Skandinávii osm let obsah stroncia v kostech pacientů a měřili jim BMD v prvních třech letech a mezi pátým a osmým rokem. V prvních třech letech se hodnoty BMD měřené rutinní metodou zvyšovaly, v období pátého až osmého roku rovněž, byť poměrně málo. Avšak když byla provedena korekce změn BMD na obsah stroncia v kostech, ukázalo se, že během léčby se BMD (tedy množství kostního hydroxyapatitu) v prvních třech letech vůbec neměnilo a v dalších letech klesalo.
U markerů je to obdobné. Většina z nich vypovídá o degradaci nebo o syntéze kolagenu typu I. Tento typ kolagenu je však nejen v kostech, ale je i v jiných tkáních. Jenom málokterý marker můžeme označit za specifický pro kost.
V úvahu je třeba brát řadu okolností.
Důležitá je reprodukovatelnost, jíž rozumíme analytickou a biologickou variabilitu měření. Při měření BMD vznikají chyby špatnou kalibrací denzitometru nebo při změnách hardwaru či softwaru. „Tato analytická variabilita ale není least significant change. Tu zjistíte, pokud měříte BMD u 15 pacientů třikrát, nebo u 30 pacientů 30krát. Na výsledcích se pak uplatňuje analytická i biologická variabilita.
Změna BMD se zpravidla pozoruje po jednom až dvou letech, a abychom u daného pacienta měli 95% jistotu, že se hodnota BMD skutečně změnila, musí změna být větší než LSC. Pokud se při opakovaném měření u jednoho pacienta BMD v čase nemění, je zpravidla nízká pravděpodobnost, že by se zvyšovalo riziko zlomeniny,“ podotýká J. Štěpán.
Mezi příčiny variability BMD patří také degenerativní změny, skolióza, nesprávná rotace páteře, femuru a artefakty. LSC u markerů vypovídá o analytické a biologické variabilitě a v nejlepším případě se pohybuje kolem 30 procent. „Hodnoty většiny markerů se při léčbě mění více, než je hodnota LSC. Jinou možností je porovnat absolutní koncentraci markerů v séru nebo v moči a s referenčním rozmezím markeru žen před menopauzou.
U dětí jsou referenčním rozmezím hodnoty markeru pro daný věk a pohlaví, u mužů hodnoty pro věk 30 až 45 let. Nehodnotí se pak jenom procento změny markeru, ale zda se při antiresorpční léčbě hodnota markerů vrací do referenčního rozmezí. Pak je málo pravděpodobné, že by zvýšení rizika fraktury bylo způsobeno nadměrnou resorpcí.“
Při interpretaci výsledků se musí brát v úvahu nejen informace, kde a v jakém množství marker vzniká, ale také, jak a jak rychle se marker z organismu odstraňuje. Změny hodnot markeru v séru nebo v moči totiž mohou být výsledkem degradace či metabolismu markeru. K biologické variabilitě přispívá vliv odběru krve nalačno, vliv cvičení, věku, pohlaví, menopauzálního stavu, diurnální rytmy, sezónní, geografické vlivy, genetika a prodělané fraktury.
Pokud se tedy při antiresorpční terapii BMD průkazně nemění (zůstává v rozmezí LSC), je 95% pravděpodobnost, že se riziko zlomenin nezvýšilo. A podobně, pokud se marker vrátí do referenčního rozmezí, je 95% pravděpodobnost, že se riziko zlomenin nezvyšuje v důsledku nadměrné osteoresorpce.
Zvyšuje‑li se u pacienta BMD a marker resorpce se sníží až do dolního pásu referenčního rozmezí, jde o jasný signál úspěšnosti léčby. A naopak: pokud se marker prakticky nemění a BMD klesá, je to signál její neúspěšnosti. Obdobné parametry, tedy BMD a marker, lze použít při ověřování účinnosti anabolické terapie.
Už za půl roku po nasazení anabolického léku, například teriparatidu, se BMD zvýší o víc, než činí hodnota LSC, a už za měsíc po zahájení anabolické léčby převýší hodnoty markeru kostní novotvorby referenční rozmezí.
Úskalím je i nadměrné očekávání
Určitým úskalím při posuzování účinku léku je očekávání, že pacientka díky účinné antiresorpční léčbě neutrpí zlomeninu. „S věkem riziko fraktur roste, protože se zhoršuje kvalita kosti. A i pacientky dobře léčené, jimž upravíte kostní remodelaci do rozmezí menopauzálních referenčních hodnot, budou mít s věkem stále vyšší absolutní riziko zlomeniny,“ podotýká J. Štěpán.
Podobně tomu je v případě, že se během antiresorpční léčby zvýší BMD. Antiresorpční léčba zvyšuje obsah minerálů, kost je tvrdší, zpomalí se zhoršování mikroarchitektury kosti, ale nadměrně tvrdá kost může být křehčí. I při účinné antiresorpční terapii se s věkem zhoršuje novotvorba.
„Je to dáno tím, že s věkem rychleji stárnou a odumírají osteoblasty. Podobně se s věkem zhoršuje funkce jiných pojivových buněk, a proto se např. objevují vrásky na kůži. Pokud ale remodelaci kosti ještě navíc nadměrně utlumíme, může být nedostatečná obnova organické kostní matrix důvodem zvýšeného rizika zlomenin,“ říká na závěr J. Štěpán.
Zdroj: Medical Tribune