Úskalí antibiotické terapie s ohledem na střevní záněty
Objev antibiotik, která jsou nenahraditelnou součástí léčby závažných infekcí, patří k nejvýznamnějším pokrokům medicíny. Nežádoucí účinky jsou velmi pestré, mnohdy závažné a často významně omezují terapeutický potenciál antibiotik (aminoglykosidy, chloramfenikol).
Téměř všechna antibiotika mohou vyvolat gastrointestinální nežádoucí účinky ve formě horního nebo dolního dyspeptického syndromu. Nezávažné dyspepsie (nausea, nevolnost) jsou popisovány u všech antibiotik a nemají specifický mechanismus vzniku, přičemž obvykle nevedou k nutnosti vysazení léčby. Časté jsou např. u aminopenicilinů, cefalosporinů a kotrimoxazolu. Nespecifický průjem tvoří až 70 % postantibiotického průjmu (graf 1). Je vyvolán dysmikrobií s následnou poruchou metabolismu sacharidů nebo i dekonjugace žlučových kyselin. K úpravě dochází krátce po přerušení antibiotické léčby a specifická terapie není nutná. Průjem může být dále vyvolán následkem přímého působení antibiotika (prokinetický účinek makrolidů) nebo poruchou motility tenkého střeva (ampiciliny). Závažnější alterace přirozeného bakteriálního prostředí v tlustém střevě mohou vést k přerůstání kmenů Clostridium difficile (20 %), Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens a Candida albicans (3 %).
Mezi nejzávažnější gastrointestinální nežádoucí účinky antibiotické léčby patří onemocnění vyvolané bakterií Clostridium difficile (CDAD). Nemoci spojované s CDAD kolísají od lehkého průjmu až k těžké pseudomembranózní enterokolitidě. Tento patogen se vyskytuje asi u 3 až 5 % zdravé dospělé populace, přičemž častější výskyt byl prokázán u dětí, geriatrických pacientů a špatně mobilních osob. Hospitalizovaní jedinci mají střevo obecně kolonizováno v 10 až 25 % případů. Při vzniku průjmu krátce po propuštění z hospitalizace je třeba vždy myslit na možnost nosokomiální infekce CDAD.
Clostridium difficile je grampozitivní sporulující mikrob, který může produkovat toxiny. Jeho spóry se vyskytují běžně v prostředí, jako jsou koupelny, výlevky a podlahy v nemocnicích a zařízeních dlouhodobé péče a mohou persistovat v místnostech, kde pobývaly infikované osoby, až 40 dnů. Zvýšené riziko rozvoje kolitidy je zejména u nemocných, kteří užívali širokospektrá antibiotika, působící hlavně proti anaerobním mikrobům, jako jsou např. cefalosporiny, klindamycin, ampicilin/amoxicilin, fluorochinolony atp. Nemoc se projeví nejčastěji 3 až 9 dnů po nasazení antibiotik, ale někdy až za řadu týdnů. Nejvýznamnějším vyvolávajícím faktorem je střevní dysmikrobie způsobená antibiotickou léčbou. Tato podmínka je splněna u více než 90 % nemocných.
Preexistující přítomnost kmene Clostridium difficile nebo běžněji expozice jejich spórám environmentálně přítomným vede ke kolonizaci střeva a následné superinfekci toxigenními kmeny. Nemocní v imunosupresi, novorozenci a kojenci, osoby se střevními záněty a ischémiemi, po operačních výkonech na střevech a „křehcí“ senioři patří mezi zvláště rizikovou skupinu, u níž je možnost rozvoje těžké sekundární toxické kolitidy s možným vznikem střevní ischémie a perforace vysoké.
Toxigenní kmeny Clostridium difficile mohou produkovat dva typy toxinů A a B, které mohou vést ve své kritické formě k pseudomembranózní enterokolitidě (PME). Pokud dojde k rozvoji PME, může letalita na ni dosahovat u rizikových skupin až 45 procent. Hospitalizovaní pacienti mají střevo obecně kolonizováno kmeny Clostridium difficile v 10 až 25 % případů. Při vzniku průjmu krátce po propuštění z hospitalizace je třeba vždy myslit na možnost nosokomiální infekce CDAD.
Od roku 2003 se objevuje vysoce virulentní kmen Clostridium difficile, který způsobil rozsáhlé fatální kolitidy v Severní Americe a v Evropě. Na základě PCR ribotypizace je tento kmen charakterizován jako ribotyp 027. Tento hypervirulentní kmen produkuje mnohonásobně větší množství toxinu A a B. Enterotoxin A vyvolává kumulaci tekutin ve střevním epitelu, cytotoxin B tyto buňky zabíjí. Hyperprodukce toxinů se stejnými klinickými důsledky není typická jen pro ribotyp 027, ale vyskytuje se i u dalších ribotypů. Produkce toxinů je vázána na vegetativní formu bakterie. Přenos Clostridium difficile a jeho spór se děje fekálně‑orální cestou.
Mezi hlavní příznaky klostridiové infekce patří zejména průjmy, horečka a bolesti břicha, jež jsme i my zaznamenali jako dominantní symptomy. Stav se může dále komplikovat vznikem subilea až ilea, rozvojem pseudomembranózní enterokolitidy až vznikem toxického megakolon s možnou perforací střeva a peritonitidou, která často končí letálně. Řada případů především u geriatrických pacientů probíhá atypicky. Průjem nemusí být profuzní, při malých porcích vyměšované stolice může být snadno interpretován jako inkontinence, hlavně u špatně spolupracujících osob. Dominující je pak meteorismus, neurčité bolesti břicha a zhoršování celkového stavu, u závažných případů se rovněž objevuje leukocytóza, jak tomu bylo i v našem souboru. PME typicky začíná 7 až 10 dnů po zahájení antibiotické terapie, ačkoli objevení se symptomů může kolísat od několika dnů až po několik týdnů. Nezbytnou součástí ke snížení incidence CDAD jsou hygienická opatření. Dle Kuijpra bylo 30 % až 60 % míst v nemocničních odděleních kontaminováno spórami Cl. difficile. Je nutné tedy dodržovat zásady bariérové ošetřovací péče se zaměřením na fekálně‑orální přenos infekce, jedná se především o správnou techniku mytí a dezinfekce rukou. Samotné alkoholové přípravky nejsou účinné.
Stran terapie platí, že u CDAD je zásadní izolování nemocného a provedení epidemiologických opatření. U mírně probíhajícího onemocnění zpravidla stačí odstranit vyvolávající příčinu, tedy ukončit dosavadní antibiotickou terapii a dodržovat režimová opatření. U středně těžkého a těžkého onemocnění je nutné nasadit cílenou antibiotickou terapii (metronidazol, vankomycin). U 10 až 20 % pacientů dojde po ukončení antibiotické terapie k relapsu kolitidy.
Důsledky klostridiové infekce CDAD kromě zvýšené morbidity a mortality zahrnují delší dobu hospitalizace, vyšší nemocniční náklady na pacienta a vyšší počet rehospitalizací pro relaps onemocnění.
Závěr
Je třeba zdůraznit opatrnost při předepisování antibiotik, s důrazem na racionální antibiotickou politiku. Zejména u velmi starých a navíc „křehkých“ seniorů stoupá riziko komplikací při užívání antibiotik, jež často vede k fatálním následkům. Je vhodné pamatovat na to, že pokud vznikne průjem krátce po propuštění z hospitalizace, může se jednat o klostridiovou infekci.
Výsledky
Do naší retrospektivní studie jsme zařadili celkem 128 pacientů s potvrzenou klostridiovou infekcí hospitalizovaných na KIGOPL FN Brno od ledna 2007 do prosince 2011 (graf 2). Ke stanovení diagnózy CDAD v prvních dvou letech sledovaného období byl použit průkaz toxinu A/B ve stolici pomocí diagnostického testu na principu imunochromatografie (X/pect Remel), dále se již stanovoval toxin A/B na principu ELFA – Enzyme Linked Fluorescent Assay (analyzátor miniVidas BioMerieux). V souboru bylo 85 žen (66 %) a 43 mužů (34 %), průměrný věk nemocných byl 79 let. Následující graf dále ukazuje počet nemocných mužů a žen podle věkové kategorie, výskyt jednotlivých onemocnění u pacientů s klostridiovou infekcí a počet užívaných antibiotik v předchorobí u jednoho pacienta. Potvrdili jsme, že ATB léčba paří mezi hlavní rizikové faktory tohoto onemocnění, a zjistili jsme, že pouze 17 pacientů (13,29 %) neužívalo žádná antibiotika a dalších 111 pacientů (86,71 %) užívalo jedno nebo více antibiotik (graf 4). Z použitých antibiotik se nejčastěji vyskytovaly chinolony (44 %), peniciliny kombinované s inhibitory beta‑laktamáz (35 %), cefalosporiny (22 %), kotrimoxazol (13 %) a aminoglykosidy (6 %).
MUDr. Katarína Bielaková,
MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.,
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune