UROGENITÁLNÍ (PROSTATICKÉ) NÁDORY/UROGENITÁLNE (PROSTATICKÉ) NÁDORY

Nádory prostaty

Účinnost a bezpečnost monoterapie enzalutamidem (ENZA) u karcinomu prostaty dosud neléčeného hormonálně (HNPC)

Matthew Raymond Smith, Michael Borre, Per Rathenborg, Patrick Werbrouck, Hendrik Van Poppel, Axel Heidenreich, Peter Iversen, Edwina Baskin-Bey, Frank Perabo, De Phung, Bertrand Tombal

Departments of Hematology and Oncology, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Department of Urology, Århus University Hospital, Skejby, Denmark; Department of Urology, Herlev Hospital, Herlev, Denmark; Department of Urology, AZ Groeninge Kortrijk, Kortrijk, Belgium; Department of Urology, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; Department of Urology, RWTH University, Aachen, Germany; Department of Urologuy, Rigshospitalet, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark; Astellas Pharma Global Development, Inc., Staines, United Kingdom; Astellas Pharma Global Development, Inc., Leiderdorp, Netherlands; Department of Urology, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium

Východiska: U lokálně pokročilého karcinomu prostaty se používá k udržení kvality života v souvislosti s kastrační terapií (agonisté LHRH, LHRHa) antiandrogen bicalutamid (Bic), jeho účinnost v monoterapii je však omezená. ENZA je perorální inhibitor androgenního receptoru (AR) s vyšší afinitou vazby k AR vs. Bic, který též brání translokaci do jádra, neváže se na DNA a indukuje apoptózu. ENZA byl schválen v USA a nyní už i v EU po prodloužení celkového přežití u metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci po léčbě docetaxelem. Tato studie fáze II hodnotila mono terapii ENZA u pacientů s HNPC a nekastrační koncentrací testosteronu (T) ≥ 230 ng/dl.

Metody: Pacienti s HNPC všech stadií (PS dle ECOG PS 0, střední dožití > 1 rok) vyžadující hormonální terapii dostávali ENZA v dávce 160 mg/d 25 týdnů. Primárním výsledným ukazatelem byla odpověď PSA (≥ 80% pokles 25. týden). Další výsledné ukazatele byly endokrinní koncentrace, farmakokinetika, bezpečnost a metabolické změny (složení organismu, kostní biomarkery, lipidy a glykemický profil).

Výsledky: Bylo zařazeno 67 pacientů. Medián věku byl 73 let; 39 % mělo metastázy, 36 % a 24 % podstoupilo prostatektomii, resp. radioterapii. Koncentrace ENZA dosáhly rovnovážného stavu za ~4 týdny. Průměrné změny metabolických ukazatelů 25. týden byly: –0,24 % celkové tělesné denzity kostního minerálu (BMD), –4,15 % tělesné hmoty bez tuku (lean body mass), +6,85 % hmoty tělesného tuku, +14,75 % kostní alkalické fosfatázy, +4,55 % celkového cholesterolu, +6,48 % triglyceridů, –1,98 % A1c, –0,10 % glukózy nalačno a +45,06 % HOMA-IR. Dvacátý pátý týden byla odpověď PSA dosažena u 93 % (62/67; 95% CI 86 %–99 %); medián snížení PSA byl –99,6 %. Průměrné koncentrace T a estrogenu se zvýšily na 114 %, resp. 72 %; byla pozorována další endokrinní zvýšení, nejvyšší bylo   185 % pro luteinizační hormon. Většina častých AE vzniklých v průběhu léčby byla 1. stupně a AE zahrnovaly gynekomastii (36 %), únavu (34 %), bolest bradavky (19 %) a hot flush (18 %). Pět pacientů mělo vážné AE (nesouvisející s lékem).

Závěry: Monoterapie ENZA vedla k vysokému výskytu/míře odpovědi PSA a výraznému poklesu PSA při účinnosti podobné kastraci. Na rozdíl od kastrace zůstala BMD stabilní a metabolické proměnné (hmota tělesného ruku, lipidy a glykemický profil) nebyly při monoterapii ENZA v průběhu 6měsíčního období studie významně ovlivněny. Endokrinní změny a AE odpovídaly účinné inhibici AR. Informace o klinické studii: NCT01302041.

Přeskupení ERG a spojení s klinickým výsledkem u pacientů léčených abirateron acetátem (AA): výsledky studie COU-AA-302 u metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (mCRPC) dosud neléčeného chemoterapií

Gerhardt Attard, Johann Sebastian De Bono, Weimin Li, Arturo Molina, Thomas W. Griffin, Thian San Kheoh, Deborah Sokol Ricci, Kathy Zelinsky, Dana E. Rathkopf, Howard I. Scher, Charles J. Ryan

The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ; Janssen Research & Development, LLC, Los Angeles, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California-San Francisco, San Francisco, CA

Východiska: Přeskupení ERG vedou k up-regulaci ERG modulované androgenním receptorem a mohou předpovídat odpověď mCRPC na AA. V archivovaných vzorcích byla prokázána konkordance mezi stavem ERG a čerstvými biopsiemi z CRPC (Attard a spol., Cancer Res. 2009;69:2912). V této prospektivně definované dílčí studii biomarkeru bylo hodnoceno spojení mezi podtypy ERG a klinickým výsledkem u pacientů s mCRPC dosud bez chemoterapie léčených AA.

Metody: COU-AA-302 je randomizovaná dvojitě zaslepená studie léčby AA (1 g) + prednison (P) (5 mg 2× denně) vs. placebo + P u mCRPC dosud neléčeného chemoterapií. Celkem 524 archivovaných vzorků tkáně prostaty (365 biopsií, 107 RPE, 44 TURP, 3 kostní dřeně, 5 lymfatických uzlin) od 497 pacientů bylo vyšetřeno fluorescenční in situ hybridizací (FISH) k určení podtypů ERG (Attard et al., Oncogene 2008;27:253). Ukazatele klinického výsledku zahrnovaly přežití bez radiografické progrese (radiographic progression-free survival, rPFS) (hodnocené centrálně [CEN] a zkoušejícím [INV]), dobu do progrese PSA (TTPP) a ≥ 50% pokles PSA. K posouzení spojení s dobou do výsledných příhod byla použita Coxova regrese, a k posouzení odpovědi PSA postup podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) testu.

Výsledky: Celkem 337 z 497 pacientů se vzorkem nádoru mělo hodnotitelné výsledky FISH. Přeskupení ERG bylo přítomno u 117 z 337 (35 %) pacientů. Celkem 112 pacientů bylo klasifikováno jako class Edel, 50 bylo 2+Edel (intersticiální delece s duplikací fúzních sekvencí) a 18 bylo ESplit. Byl pozorován trend ke spojení s větším prodloužením rPFS (CEN) a TTPP u pacientů s 2+ Edel léčených AA + P vs. pacientů bez přeskupení ERG (22 měsíců [m] vs. 16 m [HR 0,59; 95% CI 0,30–1,16]; p = 0,12, resp. 14 m vs. 8 m [HR 0,68; 95% CI 0,41–1,15]; p = 0,15). Nebyly pozorovány žádné rozdíly pro 2+ Edel vs. bez přeskupení ERG v rameni samotného P. V žádném léčebném rameni nebylo pozorováno žádné spojení mezi kteroukoli podtřídou ERG, a buď rPFS [INV], nebo ≥ 50% poklesem PSA.

Závěry: Jde o dosud největší provedenou studii molekulárního popisu pacientů s CRPC ve studii terapeutické fáze III. Výsledky naznačují, že pro pacienty s mCRPC dosud neléčené chemoterapií s přeskupením 2+ Edel může být kombinace AA a P o něco větším přínosem než u ostatních pacientů. Informace o klinické studii: NCT00887198.

Analýza dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti abirateron acetátu (AA) plus prednisonu (P) u metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (mCRPC) bez předchozí chemoterapie (COU-AA-302)

Dana E. Rathkopf, Matthew R. Smith, Johann Sebastian De Bono, Christopher Logothetis, Neal Shore, Paul L. De Souza, Karim Fizazi, Peter Mulders, Paul N. Mainwaring, John D Hainsworth, Tomasz M. Beer, Scott A. North, Yves Fradet, Thomas W. Griffin, Youn Choi Park, Thian San Kheoh, Eric Jay Small, Howard I. Scher, Arturo Molina, Charles J. Ryan

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Carolina Urologic Research Center, Myrtle Beach, SC; University of Western Sydney School of Medicine, Ingham Institute, Liverpool, Australia; Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France; Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands; Haematology and Oncology Clinics of Australia, Brisbane, Australia; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Oregon Health & Science University Knight Cancer Institute, Portland, OR; Cross Cancer Institute, Edmonton, AB, Canada; Laval University, Québec, QC, Canada; Janssen Research & Development, LLC, Los Angeles, CA; Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ; Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California-San Francisco, San Francisco, CA

Východiska: AA, inhibitor CYP17, prodlužuje životy mužů s progredujícím mCRPC před chemoterapií a po této léčbě, při příznivém profilu bezpečnosti (Rathkopf et al. ASCO-GU 2013. Abstr 5). Tato post hoc analýza se zabývá bezpečností a snášenlivostí dlouhodobé léčby (≥ 24 měsíců) ve studii COU-AA-302.

Metody: Celkem 1 088 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do skupiny AA 1000 mg + P 5 mg p.o. 2× denně vs. do skupiny placebo + P. Souběžné primární výsledné ukazatele byly přežití bez radiograficky potvrzené progrese (radiographic progression-free survival, rPFS) a OS. Mediány těchto časových parametrů s 95 % CI pro výsledné ukazatele byly odhadnuty postupem podle Kaplana-Meiera. Post hoc analýza nežádoucích příhod (AE) byla provedena v době předem specifikované předběžné analýzy (interim analysis, IA3) (55 % příhod OS).

Výsledky: V době, kdy byl medián sledování 27,1 měsíce (IA3): HR pro rPFS (95% CI) = 0,53 (0,45–0,62); p < 0,0001 a OS bylo prodlouženo oproti P (0,79 [0,66–0,96]; p = 0,0151); druhý parametr nedosáhl předem specifikované hranice účinnosti (p = 0,0035). Všechny sekundární výsledné ukazatele vyzněly ve prospěch ramene léčby AA (Rathkopf et al. ASCO-GU 2013. Abstr 5). Incidence vybraných AE podle délky expozice je uvedena níže (tab.). Nebylo pozorováno žádné klinicky relevantní zvýšení incidence AE při delší expozici AA + P proti samotnému P; pacienti léčení ≥ 24 měs však možná lék lépe snášeli. Procentní podíl pacientů, kteří ze studie vystoupili pro AE, byl 8 % (AA) vs. 6 % (P).

Závěry: Aktualizovaná IA3 studie COU-AA-302 u pacientů bez předchozí chemoterapie potvrzuje oddálení progrese a prodloužení života při příznivém profilu bezpečnosti, včetně u pacientů léčených ≥ 24 měsíců AA + P nebo P. Informace o klinické studii: NCT00887198.

Vztah vstupního PSA a míry poklesu PSA k přežití bez radiograficky doložené progrese (rPFS) u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty (mCRPC) dosud neléčeným chemoterapií: výsledky studie COU-AA-302

Charles J. Ryan, Anil Londhe, Arturo Molina, Matthew R. Smith, Johann Sebastian De Bono, Peter Mulders, Dana E. Rathkopf, Fred Saad, Christopher Logothetis, Karim Fizazi, Howard I. Scher, Eric Jay Small, Shannon Matheny, Thian San Kheoh, Thomas W. Griffin

Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California-San Francisco, San Francisco, CA; Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ; Janssen Research & Development, LLC, Los Angeles, CA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; University of Montreal, Montreal, QC, Canada; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France

Východiska: Abirateron acetát (AA), inhibitor syntézy androgenů, prodlužuje celkové přežití (OS) pacientů s mCRPC a je schválen pro použití v této populaci. Vztah kinetiky PSA a rPFS byl hodnocen v explorační analýze pacientů z COU-AA-302, randomizované studie fáze III AA u pacientů s mCRPC bez předchozí chemoterapie.

Metody: Celkem 1 088 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 do skupiny AA (1 g) + prednison (P) (5 mg 2× denně) nebo skupiny samotného P. Přežití bez rPFS a OS byly souběžné primární výsledné ukazatele. Přežití bez rPFS bylo definováno jako doba do prvního zjištění progrese v scintigrafii skeletu podle kritérií PCWG2, progrese v CT/MR podle upravených kritérií RECIST 1.0, nebo úmrtí na všechny příčiny; změny PSA se při určení rPFS neuplatnily. Byly analyzovány kvartily vstupního PSA a procentuální pokles PSA od vstupu do minimálních hodnot (nadiru). Při dosažení 55 % příhod OS byly provedeny analýzy pomocí stratifikovaných Coxových regresních modelů s faktory: léčba, výsledky PSA a vstupní spoluproměnné.

Výsledky: Celkem 54/546 pacientů (10 %) v rameni AA + P dosáhlo nedetekovatelných hodnot PSA vs. 14/542 pacientů (3 %) v rameni P; v době mediánu sledování 27,1 měsíce byla rPFS pozorována u 28 % (AA + P) vs. 50 % pacientů (P). Byl pozorován konzistentní trend ke snížení rizika progrese, při snížení vstupního PSA a zvýšení (nárůstu) % poklesu PSA (tab.). Účinek léčby AA + P vs. P při snížení vstupního PSA nebo procentuálním poklesu PSA zůstal významný (p = 0,001) po korekci na další faktory (PSA, LDH, ALP, hemoglobin, metastázy do kosti) v použitém modelu.

Závěry: Přežití bez radiografické progrese bylo pozitivně spojeno s velikostí poklesu PSA a nepřímo úměrné hodnotě vstupního PSA. Tyto účinky se nezměnily po korekci na vliv spoluproměnných. Ve všech analýzách vedla léčba AA k lepším výsledným hodnotám rPFS než léčba P. Informace o klinické studii: NCT00887198.

Prognostický model k predikci celkového přežití (OS) pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) po docetaxelu léčených abirateron acetátem (AA)

Kim N. Chi, Thian San Kheoh, Charles J. Ryan, Arturo Molina, Joaquim Bellmunt, Nicholas J. Vogelzang, Dana E. Rathkopf, Karim Fizazi, Philip W. Kantoff, Jinhui Li, Johann Sebastian De Bono, Howard I. Scher

British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada; Janssen Research & Development, LLC, Los Angeles, CA; Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California-San Francisco, San Francisco, CA; Hospital del Mar, Barcelona, Spain; Comprehensive Cancer Centers of Nevada, Las Vegas, NV; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France; Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA; Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ; The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom

Východiska: COU-AA-301 byla mezinárodní, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze III srovnávající AA + prednison (P) (n = 797) vs. placebo + P (n = 398) u pacientů s mCRPC po docetaxelu. Na základě údajů z této studie jsme vytvořili prognostický model pro predikci OS u pacientů léčených AA po chemoterapii, který se opíral o snadno vyšetřitelné klinické parametry.

Metody: V analýzách byly použity údaje od pacientů léčených AA ve studii COU-AA-301, u nichž byly dostupné relevantní vstupní údaje (n = 729). Vstupní proměnné byly v jednorozměrném Coxově regresním modelu proporčních rizik vyšetřeny z hlediska spojení s OS. Pro laboratorní parametry byly použity vysoké/nízké hodnoty pro akceptovaná rozpětí normálního hodnot. Coxova regrese proporčních rizik byla aplikována postupně k určení nezávislých prognostických faktorů pro OS. Model byl přezkoušen analýzami senzitivity a jako ukazatel přesnosti modelu byl použit C-index (plocha pod ROC křivkou).

Výsledky: Se špatnou prognózou byly spojeny následující rizikové faktory: PS podle ECOG (pro účast ve studii byli vhodní pouze pacienti se skóre ≤ 2) 2 (HR 2,19; p < 0,0001), přítomnost jaterních metastáz (HR = 2,00; p < 0,0001), doba od zahájení počáteční terapie agonistou LHRH do zahájení léčby AA ≤ 36 měsíců (HR 1,30; p = 0,0078), nízký albumin (HR 1,54; p < 0,0001), vysoká ALP (HR 1,38; p = 0,0016) a vysoká LDH (HR 2,31; p < 0,0001). Na základě celkového počtu rizikových faktorů a mediánu OS vypočteného pro následující skupiny (tab.) byli pacienti roztříděni do tří rizikových skupin (dobrá prognóza, n = 369; střední prognóza, n = 321; špatná prognóza, n = 107). C-index byl 0,74 (95% CI 0,68–0,80).

Závěry: Tento prognostický model používá snadno dostupné klinické parametry a umožňuje jednoduché posouzení rizika u pacientů s mCRPC po předchozí léčbě docetaxelem a po zahájení léčby AA + P. Pokud bude validován, bude užitečným nástrojem pro klinickou praxi a klinické studie. Informace o klinické studii: NCT00638690.

Vliv úvodního použití kortikosteroidů (CS) na celkové přežití (OS) pacientů léčených abirateron acetátem (AA): výsledky randomizované studie (COU-AA-301) léčby metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (mCRPC) po docetaxelu

Robert B. Montgomery, Thian San Kheoh, Arturo Molina, Jinhui Li, Joaquim Bellmunt, Charles J. Ryan, Namphuong Tran, Yohann Loriot, Eleni Efstathiou, Howard I. Scher, Johann Sebastian De Bono

University of Washington, Seattle, WA; Janssen Research & Development, LLC, Los Angeles, CA; Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ; University Hospital del Mar-IMIM, Barcelona, Spain; Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California-San Francisco, San Francisco, CA; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Deptartment of Genitourinary Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center/Deptartment of Clinical Therapeutics, The University of Athens Greece, Houston, TX; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom

Východiska: CS se používají ke zmírnění účinků souvisejících s mineralokortikoidy a k obnovení senzitivity vůči AA (Attard et al., J Clin Oncol. 2008). Prednison (P) byl jako aktivní srovnávací lék AA použit také v klíčových studiích COU-AA-301 (de Bono et al., N Engl J Med. 2011) a COU-AA-302 (Ryan et al., N Engl J Med. 2013). Studie AFFIRM dospěla k závěru, že úvodní použití CS (corticosteroid use at baseline, CUB) má nepříznivý vliv na OS, což může být důsledkem ovlivnění biologie onemocnění nebo působení dosud nepoznaných faktorů, které nejsou součástí klinicky založených prognostických modelů (Scher et al., Ann Oncol. 2012). Tato explorační analýza provedená post hoc zkoumala, zda je CUB prognostickým faktorem OS u pacientů s mCRPC po D léčených AA + P nebo samotným P.

Metody: COU-AA-301 je randomizovaná dvojitě zaslepená studie AA (1 g) + P (5 mg p.o. 2× denně) vs. placebo + P u mCRPC po D. Primární výsledný ukazatel bylo OS. Všichni pacientů dostávali jako terapii CS s D. CUB zahrnovaly P (n = 272), dexamethason (n = 107) a jiné látky (n = 110). Bez CUB bylo 797 pacientů. Mediány hodnocených časů byly odhadnuty postupem podle Kaplana-Meiera; k získání poměru rizik (HR) a odpovídajících intervalů spolehlivosti (CI) byl použit Coxův model.

Výsledky: Pacienti s CUB měli horší vstupní charakteristiky onemocnění (včetně PS dle ECOG, Gleasonova skóre, skóre analgetik a LDH) (všechna p < 0,05). Pacienti s CUB měli horší OS; AA + P zlepšily OS nezávisle na CUB (tab.). CUB bylo určeno jako nezávislý předpovědní faktor v mnohorozměrné analýze (p = 0,03; HR 1,22 [95% CI 1,02–1,45]) a bylo spojeno s nižšími vstupními koncentracemi androgenů (p < 0,0001). CUB však nebylo nezávislým předpovědním faktorem v modelu postupného výběru proměnných.

Závěry: V této studii nebylo CUB silným nezávislým předpovědním faktorem u pacientů s mCRPC po D léčených AA + P nebo samotným P. CUB bylo v této studii, v níž všichni pacientů následně dostávali CS, spojeno s horšími vstupními charakteristikami onemocnění a horším OS. Informace o klinické studii: NCT00638690.

Vliv souběžných terapií cílených na kost (BTT) na výsledky léčby pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci (mCRPC) bez předchozí chemoterapie léčených abirateron acetátem (AA) nebo prednisonem (P)

Fred Saad, Karim Fizazi, Matthew R. Smith, Thomas W. Griffin, Anil Londhe, Dana E. Rathkopf, Arturo Molina, Charles J. Ryan

University of Montreal, Montreal, QC, Canada; Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Janssen Research & Development, LLC, Los Angeles, CA; Janssen Research & Development, LLC, Raritan, NJ; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California-San Francisco, San Francisco, CA

Východiska: Terapie cílené na kost (bone-targeted therapie, BTT) mohou oddálit symptomatickou progresi u onkologických pacientů s metastázami do kosti. V post hoc analýze jsme zjišťovali vliv souběžných BTT na výsledky v nedávno provedené velké mezinárodní studii u pacientů s mCRPC bez předchozí chemoterapie.

Metody: COU-AA-302 byla studie fáze III u asymptomatických/slabě symptomatických pacientů s progresí mCRPC a bez předchozí chemoterapie. Celkem 1 088 pacientů bylo stratifikováno podle stavu výkonnosti (PS) dle ECOG (PS ECOG, 0 vs. 1) a randomizováno v poměru 1 : 1 k AA 1 g nebo placebu 1× denně, plus prednison 5 mg 2× denně. Primární výsledné ukazatele byly přežití bez radiograficky doložené progrese (radiographic progression-free survival, rPFS) a celkové přežití (OS); sekundární výsledné ukazatele byly doby do použití opiátů, chemoterapie, zhoršení PS ECOG a do progrese PSA. Vliv souběžného použití BTT na všechny ukazatele byl zjišťován retrospektivně pomocí stratifikovaného Coxova regresního modelu s faktory: léčba, souběžná BTT, interakce léčby a BTT, a vstupní proměnné. Všechny údaje byly získány při předem specifikované předběžné analýze při dosažení 55 % příhod OS.

Výsledky: Medián sledování v době analýzy byl 27,1 měsíce. V populaci pacientů podle léčebného záměru (intent-to-treat, ITT) dostávalo 184/546 pacientů s AA a 169/542 s P souběžnou BTT pro léčbu kostních metastáz, a to buď kyselinu zoledronovou (n = 330), jiný bisfosfonát (n = 16), denosumab (n = 22), nebo jinou BTT (n = 5). U těchto pacientů bylo použití souběžné BTT spojeno s delším OS, delší dobou do použití opiátů pro nádorovou bolest a delší dobou do zhoršení PS ECOG (tab.). Výsledky byly podobné v analýze senzitivy, do níž byli zahrnuti pouze ITT pacienti s kostními metastázami při vstupu.

Závěry: V této post hoc explorační analýze bylo použití BTT spojeno s oddálením symptomatické progrese u asymptomatických/ mírně symptomatických pacientů s mCRPC. Tento potenciální přínos by měl být zkoumán v prospektivních studiích. Informace o klinické studii: NCT00887198.

Výsledky u pacientů s metastázami karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (mCRPC) do jater nebo plic léčených inhibitorem androgenního receptoru enzalutamidem: výsledky studie fáze III AFFIRM

Yohann Loriot, Karim Fizazi, Johann Sebastian De Bono, David Forer, Mohammad Hirmand, Howard I. Scher

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Institut Gustave Roussy, University of Paris Sud, Villejuif, France; The Institute of Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Sutton, United Kingdom; Medivation, Inc., San Francisco, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Enzalutamid (ENZA) inhibuje několik kroků v signální dráze androgenního receptoru (Tran et al., Science. 2009;324:787). Studie fáze III AFFIRM prokázala, že ENZA prodlužuje u pacientů s mCRPC po léčbě docetaxelem medián celkového přežití (OS) o 4,8 měsíce (p < 0,001, HR 0,63) vs. placebo (PBO) (Scher et al., NEJM 2012; 367:1187). V této práci hodnotíme vliv ENZA na výsledky u pacientů studie AFFIRM s metastázami do jater nebo plic.

Metody: AFFIRM byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III u pacientů s mCRPC po léčbě docetaxelem. Pacienti byli při stratifikaci podle vstupního PS dle ECOG a průměrného skóre bolesti randomizováni v poměru 2 : 1 k ENZA 160 mg/den, nebo PBO. Primárním výsledným ukazatelem bylo celkové přežití (OS). Důležitým sekundárním výsledným ukazatelem bylo přežití bez radiograficky doložené progrese (radiographic progression-free survival, rPFS). Odpověď PSA byla definována jako pokles o ≥ 50 % oproti vstupu, a uvádíme také objektivní odpovědi měkké tkáně podle RECIST 1.1.

Výsledky: Pacienti s mCRPC do jater tvořili 11,5 % (92/800) pacientů léčených ENZA a 8,5 % (34/399) pacientů skupiny PBO. Pacienti s mCRPC do plic obou skupin tvořili 15,3 % (122/800), resp. 14,8 % (59/399). Medián OS pacientů s jaterním a/nebo plicním mCRPC ve studii AFFIRM byl 11,4 měsíce (ENZA: 13,4 měsíce; PBO: 9,5 měsíce). Zlepšení výsledků při léčbě ENZA bylo pozorováno u pacientů s jaterním i plicním mCRPC.

Závěry: Ve studii fáze III AFFIRM měli pacienti s plicními metastázami mCRPC delší medián OS než pacienti s jaterními metastázami mCRPC. ENZA vedl k vyšším četnostem odpovědí u pacientů s jaterními i plicními metastázami mCRPC. Také OS a rPFS se v obou skupinách pacientů léčených ENZA zlepšily. Informace o klinické studii: NCT00974311.

Randomizovaná klinická studie fáze II enzalutamidu v kombinaci s terapeutickou protinádorovou vakcínou PSA tricom u metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci

Nishith K. Singh, Joseph W. Kim, Christopher Ryan Heery, William L. Dahut, Anna Couvillon, Myrna Rauckhorst, Sheri McMahon, Jeffrey Schlom, Tito Fojo, Philip M. Arlen, James L. Gulley, Ravi Amrit Madan

Laboratory of Tumor Immunology and Biology, Medical Oncology Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD; Medical Oncology Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD; Medical Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD; National Cancer Institute, Bethesda, MD; Laboratory of Tumor Immunology and Biology, Center for Cancer Research, Bethesda, MD

Východiska: Kombinace terapeutických protinádorových vakcín se zrušením (abrogací) hormonální rezistence karcinomu prostaty představuje dobře logicky odůvodněný postup. Abrogace androgenů zesiluje vcestování T-lymfocytů do prostaty, snižuje imunitní toleranci, zvyšuje tvorbu naivních T-lymfocytů z thymu a rozšiřuje repertoár cytotoxických T-lymfocytů. PSA TRICOM (PROSTVAC) je terapeutická protinádorová standardizovaná (off -the-shelf) vakcína používající virový nosič obsahující PSA a tři kostimulační molekuly testovaná ve fázi III. Byla vyvinuta v NCI ve spolupráci s firmou Bavarian Nordic Immunotherapeutics. V randomizované studii fáze II metastatického karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (mCRPC) byly prokázány bezpečnost vakcíny a prodloužení přežití. Enzalutamid je nový inhibitor androgenního receptoru (androgen receptor inhibitor, ARI) schválený pro léčbu mCRPC. Výsledky klinických studií těchto terapií naznačují dobrou individuální snášenlivost bez nežádoucích účinků při jejich kombinaci. Analýza provedených studií naznačila, že vakcíny by mohly zlepšit klinické výsledky dosažené ARI. Tyto výsledky jsou vědecky odůvodněným základem pro postup kombinující protinádorovou vakcínu s ARI při kontrole progrese mCRPC.

Metody: Randomizovaná otevřená klinická studie fáze II uspořádaná NCI zařadí 72 pacientů s mCRPC s minimálními příznaky dosud neléčených chemoterapií. Budou randomizováni (1 : 1) do skupiny samotného enzalutamidu (160 mg denně), nebo skupiny jeho kombinace s PSA TRICOM k léčbě do radiografické progrese. PSA-TRICOM bude podávána v základní (core) fázi (1., 15. a 29. den a poté 4 další posilování očkování jednou za měsíc) s následnými pokračujícími posilujícími očkováními jednou za 3 měsíce. Primární výsledný ukazatel bude hodnotit dobu do progrese v obou ramenech, a jako sekundární výsledné ukazatele budou použity: celkové přežití a systémová imunitní odpověď (podskupiny lymfocytů, regulační T-lymfocyty, funkce regulačních T-lymfocytů, cytokiny, naivní buňky emigrující z thymu). Podaří-li se pomocí terapeutické protinádorové vakcíny zvýšit klinickou účinnost hormonálního léku, jako je enzalutamid, mohlo by to pomoci definovat nové použití vakcín jako adjuvans standardních terapií. Tuto kombinaci budeme hodnotit také ve druhé studii u pacientů s nemetastazujícím nádorem senzitivním vůči kastraci, kde je možno očekávat největší klinický účinek.

Klinické studie fáze I/II imunoterapie pomocí dendritických buněk u pacientů s biochemickým relapsem karcinomu prostaty

Radek Špíšek, Michal Podrazil, Marek Babjuk, Ladislav Jarolím, Jitka Fučíková, Anna Fialová, Ivo Minárik, Hana Hromádková, Jiřina Bartůňková

Sotio a.s., Prague, Czech Republic; 2nd Medical School Charles University, Prague, Czech Republic; 2nd Medical School Charles University, Department of Urology, Prague, Czech Republic; Department of Immunology, Charles University and University Hospital Motol, Prague, Czech Republic

Východiska: K dosažení maximální kontroly růstu nádorů by měla být protinádorová imunoterapie zahájena co nejdříve v průběhu onemocnění. U karcinomu prostaty je možno hodnotit účinek protinádorové imunoterapie ve stadiu minimální reziduální nemoci u pacientů s biochemickým relapsem detekovaným vysoce senzitivním měřením PSA. Provedli jsme klinickou studii fáze I/II imunoterapie založené na dendritických buňkách u pacientů s biochemickým relapsem karcinomu prostaty.

Metody: Do studie byli zařazeni pacienti s karcinomem prostaty s biochemickým selháním po radikální prostatektomii nebo primární radioterapii. Léčba ve studii spočívala v podání 12 dávek 1 × 107 dendritických buněk pulsovaných usmrcenými buňkami buněčné linie karcinomu prostaty LNCap (DCVAC/PCa), které byly podány s.c. ve 4týdenních intervalech. Hlavním cílem studie bylo hodnocení bezpečnosti. Sekundární cíle byly kinetika PSA a přítomnost specifické imunitní odpovědi proti nádorovým antigenům v periferní krvi. Studie je zaregistrována jako EudraCT 2009-017259-91.

Výsledky: Do studie bylo zařazeno 21 pacientů, kteří byli vyšetřeni po dokončení léčebného cyklu DCVAC/PCa. Podání DCVAC/PCa nevedlo k žádným významným nežádoucím účinkům. Kontinuální protinádorová imunoterapie aplikací DCVAC/PCa prodloužila u všech léčených pacientů významně dobu do zdvojnásobení koncentrace PSA (PSA doubling time, PSA-DT), a po dokončení léčby došlo v průměru k 3,43násobnému prodloužení PSA-DT. Sedm z 20 pacientů mělo v průběhu léčby stabilní koncentrace PSA. Průměrná doba PSA-DT se prodloužila z 8,15 měsíce před zahájením protinádorové imunoterapie na 52,64 měsíce po dokončení 12 dávek, p < 0,0015. V periferní krvi zařazených pacientů byly detekovány trvající odpovědi T-buněk proti PSA, NY-ESO1, MAGE A1 a MAGE A3.

Závěry: Tato studie ukazuje, že kontinuální protinádorová imunoterapie dendritickými buňkami pulsovanými usmrcenou buněčnou linií LNCAP představuje účinnou modalitu léčby pacientů s karcinomem prostaty s biochemickým relapsem. Tato studie podporuje použití imunoterapie v časné fázi onemocnění za předpokladu, že se podaří najít relevantní zástupné výsledné ukazatele předpovídající lepší prognózu pacientů v časném stadiu. Informace o klinické studii: 2009-017259-91.

Zdroj: Journal of Clinical Oncology speciál