UROGENITÁLNÍ (NEPROSTATICKÉ) NÁDORY

Nádory ledvin

Studie fáze I nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem u metastatického renálního karcinomu (mRCC)

Hans J. Hammers, Elizabeth R. Plimack, Jeffrey R. Infante, Marc S. Ernstoff, Brian I. Rini, David F. McDermott, Albiruni R. A. Razak, Sumanta Kumar Pal, Martin Henner Voss, Padmanee Sharma, Christian K. Kollmannsberger, Daniel Yick Chin Heng, Jennifer L. Spratlin, Yun Shen, John F. Kurland, Paul Gagnier, Asim Amin

The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Dartmouth Hitchcock Medical Center, Geisel School of Medicine, Norris Cotton Cancer Center, Lebanon, NH; Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Beth Israel Deaconess Medical Center, Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA; Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, TX; British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada; Tom Baker Cancer Centre, University of Calgary, Calgary, AB, Canada; Cross Cancer Institute, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Levine Cancer Institute, Charlotte, NC

Východiska: Je naléhavě třeba hledat léky, které vedou k trvajícím odpovědím a lepší snášenlivosti u pacientů s metastatickým renálním karcinomem (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). Bylo prokázáno, že nivolumab, plně humánní IgG4 protilátka inhibující imunitní check-point programované smrti 1 (programmed death-1, PD-1), je účinná u mRCC. Kombinace nivolumab + ipilimumab, plně humánní monoklonální protilátka proti CTLA-4, má nadějnou klinickou účinnost a přijatelnou bezpečnost u pokročilého melanomu. Uvádíme předběžné výsledky této kombinace u mRCC.

Metody: Pacienti s mRCC (příznivé/intermediární skóre MSKCC; stav výkonnosti podle Karnofského ≥ 80 %; dosud neléčení nebo po libovolném počtu předchozích terapií) byli randomizováni do skupiny nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (rameno N3 + I1) nebo do skupiny nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (rameno N1 + I3) i.v. jednou za 3 týdny 4 dávky a pak nivolumab 3 mg/kg i.v. jednou za 2 týdny až do progrese/toxicity. Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost/snášenlivost; sekundárním cílem bylo zhodnotit protinádorovou účinnost.

Výsledky: Pacienti byli randomizováni k N3 + I1 (n = 21) a N1 + I3 (n = 23). Většina pacientů (n = 34; 77 %) byla po předchozí systémové terapii (N3 + I1: 16; N1 + I3: 18). Nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 39/44 pacientů (89 %); 7 pacientů (16 %; N3 + I1: 2; N1 + I3: 5) ukončilo léčbu pro související nežádoucí účinky jakéhokoli stupně. Související nežádoucí účinky 3.–4. stupně se vyskytly u 19 pacientů (43 %; N3 + I1: 5; N1 + I3: 14), nejčastěji  lipázy (16 %, n = 7),  ALT (11 %, n = 5), průjem (9 %, n = 4), kolitida (5 %, n = 2),  amylázy (5 %, n = 2). Nebyla pozorována pneumonitida 3.–4. stupně. Četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) byla 29 % (N3 + I1) a 39 % (N1 + I3) (tab.). Trvání odpovědi (duration of response, DOR) bylo 4,1+ až 22,1+ týdne (všech 6 odpovědí trvá) při N3 + I1 a 6,1+ až 18,3+ týdne (8/9 odpovědí trvá) při N1 + I3. Odpovědi byly přítomny při prvním vyšetření nádoru (6 týdnů) u 67 % odpovídajících pacientů při N3 + I1 i při N1 + I3. Stabilní onemocnění (stable disease, SD) bylo pozorováno u 7 (33 %) pacientů (N3 + I1) a 9 (39 %) pacientů (N1 + I3).

Závěry: Nivolumab + ipilimumab byly přijatelně bezpečné a vedly u mRCC k slibné protinádorové aktivitě; většina odpovědí stále trvá. Uvažuje se o sledování a rozšíření kohort při těchto dávkách a zavedení další dávkové kohorty (nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg). Informace o klinické studii: NCT01472081.

Nivolumab v léčbě metastatického renálního karcinomu (mRCC): výsledky randomizované studie fáze II stanovení dávky

Robert J. Motzer, Brian I. Rini, David F. McDermott, Bruce G. Redman, Timothy Kuzel, Michael Roger Harrison, Ulka N. Vaishampayan, Harry A. Drabkin, Saby George, Theodore F. Logan, Kim Allyson Margolin, Elizabeth R. Plimack, Ian Waxman, Alexandre Lambert, Hans J. Hammers

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Beth Israel Deaconess Medical Center, Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA; University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI; Northwestern University, Chicago, IL; Duke University Medical Center, Durham, NC; Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit, MI; Medical University of South Carolina, Charleston, SC; Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Indiana University, Indiana Cancer Pavillion, Indianapolis, IN; Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, WA; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb, Paris, France; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD

Východiska: Nivolumab, plně humánní IgG4 protilátka inhibující imunitní check-point programované smrti 1, obnovuje aktivitu T-lymfocytů a vedla ve studii fáze I k dosažení objektivních odpovědí u metastatického renálního karcinomu (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) (NEJM 366:2443). Tato studie fáze II (NCT01354431) hodnotí tři dávky nivolumabu u pacientů s mRCC po léčbě léky cílenými proti dráze VEGF.

Metody: Pacienti s mRCC z jasných buněk (≥ 1 lék proti dráze VEGF; ≤ 3 předchozí systémové terapie) byli randomizováni (zaslepeně, v poměru 1 : 1 : 1) k nivolumabu v dávkách 0,3 mg nebo 2 mg nebo 10 mg/kg i.v. jednou za 3 týdny až do progrese nebo toxicity. Primárním cílem bylo zhodnotit vztah dávka-odpověď měřený podle přežití bez progrese (PFS). Sekundární cíle zahrnovaly celkové přežití (OS), četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR) a hodnocení bezpečnosti.

Výsledky: Všichni pacienti (N = 168) absolvovali předchozí systémovou terapii (70 % dostalo ≥ 2) ve formě TKI VEGFR (98 %), inhibitorů mTOR (38 %) nebo imunoterapie (24 %). Celkem 25 % mělo vysoké riziko podle MSKCC. Všichni absolvovali > 16 měsíců sledování. Při hodnocení podle PFS nebyl pozorován žádný vztah dávka-odpověď (stratifikovaný test trendu, p = 0,9). PFS a ORR byly při různých dávkách podobné (tab.). Při podávání dávky 0,3 mg/kg byly medián trvání odpovědi 15,7 měsíce a medián OS 18,2 měsíce; u dalších dávek nebyly mediány dosaženy. Při všech dávkách mělo 19/35 pacientů s odpovědí (54 %) trvání objektivních odpovědí > 12 až 20+ měsíců. Četnosti souvisejících nežádoucích účinků 3.–4. stupně byly u všech dávek ≤ 17 % (tab.). Nevyskytla se pneumonitida 3.–4. stupně. Při dávkách 0,3 mg/kg, 2 mg/kg a 10 mg/kg měl 1 pacient (2 %), 6 pacientů (11 %), resp. 4 (7 %) pacientů nežádoucí účinky související s léčbou, které vedly k přerušení.

Závěry: V této předléčené populaci s mRCC byla pozorována protinádorová aktivita nivolumabu zahrnující také dlouhodobé objektivní odpovědi. Nebyl zjištěn žádný vztah dávka-odpověď z hlediska PFS a profil bezpečnosti byl přijatelný. Medián OS byl 18,2 měsíce pro dávku 0,3 mg/kg, pro dávku 2 mg/kg nebo 10 mg/kg nebyl dosažen; bude prezentováno aktuální OS. Informace o klinické studii: NCT01354431.

Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) v kombinaci se sunitinibem nebo pazopanibem u pacientů s metastatickým renálním karcinomem (mRCC)

Asim Amin, Elizabeth R. Plimack, Jeffrey R. Infante, Marc S. Ernstoff, Brian I. Rini, David F. McDermott, Jennifer J. Knox, Sumanta Kumar Pal, Martin Henner Voss, Padmanee Sharma, Christian K. Kollmannsberger, Daniel Yick Chin Heng, Jennifer L. Spratlin, Yun Shen, John F. Kurland, Paul Gagnier, Hans J. Hammers

Levine Cancer Institute, Charlotte, NC; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Sarah Cannon Research Institute/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Dartmouth Hitchcock Medical Center, Geisel School of Medicine, Norris Cotton Cancer Center, Lebanon, NH; Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Beth Israel Deaconess Medical Center, Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA; Princess Margaret Cancer Centre, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; MD Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, TX; British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada; Tom Baker Cancer Centre, University of Calgary, Calgary, AB, Canada; Cross Cancer Institute, University of Alberta, Edmonton, AB, Canada; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD

Východiska: Antiangiogenní léky sunitinib (S) a pazopanib (P) jsou standardní léky pro monoterapii (single-agent standard-of-care, SOC) pro metastatický renální karcinom (metastatic renal cell carcinoma, mRCC), jsou však zapotřebí nové terapie, protože ty dosavadní vedou pouze k omezenému prodloužení přežití. Prezentujeme předběžné výsledky studie fáze I nivolumabu, plně humánní IgG4 protilátky proti inhibitoru imunitního check-pointu PD-1, v kombinaci se S nebo P u pacientů s mRCC.

Metody: Pacienti s mRCC (≥ 1 předchozí systémová terapie) dostávali nivolumab v kombinaci se S (50 mg, 4 týdny v léčbě, 2 týdny bez léčby; rameno S) nebo s P (800 mg denně; rameno P) až do progrese/nepřijatelné toxicity. Počáteční dávka nivolumabu byla 2 mg/kg i.v. jednou za 3 týdny (N2), s plánovanou eskalací na 5 mg/kg i.v. jednou za 3 týdny (N5). Na základě snášenlivosti byla kohorta ramene S + N5 rozšířena o dosud neléčené pacienty. Primární cíle byly bezpečnost/snášenlivost a stanovení maximální tolerované dávky (MTD) pro jednotlivé kombinace; sekundární cíle byly protinádorová aktivita (četnost objektivních odpovědí [objective response rate, ORR] a trvání odpovědi [duration of response, DOR]).

Výsledky: Do každého ramene S + N2 a + N5 bylo zařazeno 7 pacientů. Nebyla pozorována žádná toxicita limitující dávku (dose-limiting toxicity, DLT) a MTD nebylo dosaženo, a proto bylo do ramene N5 přidáno 19 pacientů (celkové n = 33). Do ramene P bylo zařazeno 20 pacientů s dávkou N2; byly pozorovány 4 DLT (zvýšení ALT/AST [n = 3], únava [n = 1]), což vedlo k ukončení tohoto ramene. Související nežádoucí účinky 3.–4. stupně byly pozorovány u 24/33 pacientů (73 %) v rameni S a 12/20 pacientů (60 %) v rameni P. Nejčastější související nežádoucí účinky 3.–4. stupně byly zvýšení ALT (18 %), hypertenze a hyponatrémie (po 15 %) v rameni S a zvýšení ALT/AST (po 20 %) i únava (15 %) v rameni P. Hepatotoxické účinky byly zvládnutelné léčebnými algoritmy. Pneumonitida 3. stupně se rozvinula u 1 pacienta (rameno S, N5). Související nežádoucí účinky 3.–4. stupně vedly k přerušení terapie u 8/33 pacientů (24 %; 1 N2, 7 N5) v rameni S a u 4/20 pacientů (20 %) v rameni P. Četnost objektivních odpovědí byla 52 % (17/33) v rameni S a 45 % (9/20) v rameni P. Při prvním vyšetření (6 týdnů) dosáhlo odpovědi 41 % (rameno S) a 56 % (rameno P) pacientů s odpovědí a odpovědi byly trvalé (rozpětí: rameno S: 12,1+ až 54 týdnů; rameno P: 12,1 až 69,1+ týdne). Četnost stabilního onemocnění byla 33 % (n = 11) v rameni S a 35 % (n = 7) v rameni P. Četnost PFS hodnocená za 24 týdnů byla 78 % pro rameno S a 55 % pro rameno P.

Závěry: Nivolumab plus S nebo P mají u pacientů s mRCC slibnou protinádorovou aktivitu a zvládnutelné nežádoucí účinky. Budou prezentovány údaje o dalším sledování. Informace o klinické studii: NCT01472081.

Imunomodulační aktivita nivolumabu u léčeného a dosud neléčeného metastatického renálního karcinomu (mRCC): výsledky randomizované klinické studie biomarkerů

Toni K. Choueiri, Mayer N. Fishman, Bernard J. Escudier, Jenny J. Kim, Harriet M. Kluger, Walter Michael Stadler, Jose Luis Perez-Gracia, Douglas G. McNeel, Brendan D. Curti, Michael Roger Harrison, Elizabeth R. Plimack, Leonard Joseph Appleman, Lawrence Fong, Charles G. Drake, Lewis J. Cohen, Shivani Srivastava, Maria Jure-Kunkel, Quan Hong, John F. Kurland, Mario Sznol

Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; Yale Cancer Center, New Haven, CT; University of Chicago Medicine, Chicago, IL; University Clinic of Navarra, Pamplona, Spain; Department of Medicine, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI; Providence Cancer Center, Providence Portland Medical Center, Portland, OR; Duke University Medical Center, Durham, NC; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) Cancer Pavilion, Pittsburgh, PA; University of California San Francisco (UCSF) Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ

Východiska: Bylo prokázáno, že nivolumab, plně humánní IgG4 protilátka inhibující programovanou smrt 1 (programmed death-1, PD-1), má slibnou aktivitu u metastatického renálního karcinomu (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). Tato klinická studie hodnotila imunomodulační a klinickou aktivitu i bezpečnost nivolumabu u pacientů s mRCC.

Metody: Celkem 99 pacientů dostávalo nivolumab i.v. jednou za 3 týdny: předléčení pacienti (1–3 předchozí terapie; ≥ 1 antiangiogenní lék) dostávali 0,3 (n = 22), 2 (n = 22), nebo 10 mg/kg (n = 23); 24 dosud neléčených pacientů dostávalo 10 mg/kg. Při vstupu (baseline, BL), 8. den 2. cyklu (C2D8; biopsie) a 1. den 4. cyklu (C4D1; sérum) byly odebrány čerstvé vzorky z biopsie a/nebo sérum. Hlavní cíle byly zhodnotit imunomodulační aktivitu nivolumabu na sérové chemokiny (CXCL9, CXCL10) a infiltraci nádoru T-lymfocyty od BL do doby po léčbě. Sekundární/explorační cíle byly bezpečnost a snášenlivost, protinádorová aktivita (ORR; RECIST 1.1), změny exprese ligandu PD-1 (PD-L1) mezi BL a stavem po léčbě (imunohisto chemické vyšetření Dako; pozitivita PD-L1: > 5 % barvení membrány nádoru při všech intenzitách) a spojení klinické aktivity s expresí PD-L1 při vstupu (BL).

Výsledky: Průměrné zvýšení od BL do C4D1 bylo 191 % pro CXCL9 a 90 % pro CXCL10. Infiltráty T-lymfocytů se od BL do C2D8 zvýšily o hodnoty s mediánem 70 % (CD3+; rozpětí, 53–220 %) a o 88 % (CD8+; 61–257 %). Z 56 hodnotitelných čerstvých biopsií před léčbou bylo 18 (32 %) PD-L1+. ORR byla 22 % (4/18) pro pacienty s PD-L1+ vs. 8 % (3/38) pro PD-L1–. V 5/27 (19 %) spárovaných (matched) dvojic biopsií došlo k zvýšení exprese PD-L1 o > 5 % do doby C2D8. U hodnotitelných pacientů byla ORR 16 % (14/90); 16 % u dříve léčených pacientů, 13 % u neléčených pacientů. Medián trvání odpovědi byl 15 měsíců; 6 (43 %) odpovědí stále trvá. Celkem 14/91 (15 %) pacientů mělo související nežádoucí účinky 3.–4. stupně, nejčastěji kolitidu a zvýšení AST (n = 2 pro obě), průjem a pneumonitidu (n = 1 pro obě), všechny byly 3. stupně.

Závěr: V této prospektivní studii hodnocení biomarkerů byl nivolumab klinicky účinný u pacientů s léčeným i dosud neléčeným mRCC a měl zvládnutelný profil nežádoucích účinků. Odpovědi byly numericky četnější u pacientů s PD-L1+, ale byly pozorovány také u pacientů s PD-L1–. Změny biomarkerů v séru a mikroprostředí nádoru byly podmíněny inhibicí PD-1 a dokazují imunomodulační účinky na tyto biomarkery. Informace o klinické studii: NCT01358721.

Jiné urogenitální nádory

Prognostické determinující faktory adrenokortikálního karcinomu dospělých

Zhenyu Ding, Ming-Feng Zhang, Chun Wang, Hui Huang

Department of Thoracic Cancer, Cancer Center, West China Hospital, Sichuan Univeristy, Chengdu, China; Department of Endocrinology and Metabolism, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China

Východiska: Adrenokortikální karcinom (adrenocortical carcinoma, ACC) je vzácná malignita se špatnou prognózou. Prognostické faktory ACC nejsou příliš známy, zčásti právě kvůli řídkému výskytu nádoru. Tato studie zkoumala klinické rysy a prognostické faktory dospělých pacientů s ACC.

Metody: Byla provedena retrospektivní analýza dospělých pacientů (≥ 18 let) s ACC léčených mezi 1. lednem 1992 a 31. lednem 2013 ve West China Hospital. Všichni pacienti museli mít diagnózu potvrzenou patologickým vyšetřením. Při analýze přežití byl použit model podle Kaplana-Meiera a Coxův regresní model proporčních rizik.

Výsledky: V průběhu daného období byla diagnóza ACC stanovena u celkem 94 pacientů. Z těchto bylo do analýzy zařazeno 77 pacientů s kompletní dokumentací. Medián věku byl 44 let (rozpětí 23–79). Pacienti byli rozděleni do skupin podle stadií [9 (11,7 %) případů, 27 (35,1 %) případů, 38 (49,4 %) případů a 3 (3,9 %) případy se stadiem I, II, III, resp. IV] s průměrným průměrem nádorů 10,3 cm (3–40 cm). Celkem 39 pacientů (50,6 %) zemřelo (do 30. září 2013) s mediánem přežití 42 měsíců. S přežitím byly spojeny věk (≤ 45 let vs. > 45 let; p = 0,004), velikost nádoru (≤ 7,5 cm vs. > 7,5 cm; p = 0,043), staging (I–II vs. III–IV; p = 0,000), klinické příznaky (náhodná diagnóza vs. příznaky; p = 0,028), modalita resekce (laparotomie vs. laparoskopie; p = 0,037), okraje resekce (pozitivní vs. negativní; p = 0,001), anémie (p = 0,015), hypoproteinémie (p = 0,032) a laktátdehydrogenáza (p = 0,008). V mnohorozměrné regresní analýze měli špatnou prognózu muži (HR 1,174; 95% CI 1,504–6,964; p = 0,003) s pokročilým stadiem (HR 1,435; 95% CI 1,925–9,155; p < 0,000) a hypoproteinémií (HR 0,819; 95% CI 1,064–4,837; p < 0,034).

Závěry: ACC je vzácné onemocnění. Optimální léčba a prognóza jsou nadále do značné míry neznámé, a je proto třeba provést velkou prospektivní klinickou studii.

Zdroj: Journal of clinical oncology