UROGENITÁLNÍ KARCINOMY/UROGENITÁLNE KARCINÓMY

Karcinomy ze zárodečných buněk/testikulární nádory

Pět let trvání Národního projektu druhých názorů Německé skupiny pro karcinomy varlat (German Testicular Cancer Group, GCTSG): vliv projektu na implementaci doporučených postupů a kvalitu péče o pacienty s karcinomem varlat

Friedemann Zengerling, Michael Hartmann, Axel Heidenreich, Susanne Krege, Peter Albers, Alexander Karl, Walter Wagner, Jens Bedke, Hans U. Schmelz, Margitta Retz, Sabine Kliesch, Eva Winter, Markus Kuczyk, Mark Schrader, on behalf of the German Testicular Cancer Study Group (GTCSG), supported by the German Cancer Aid

Department of Urology, University of Ulm, Ulm, Germany; Department of Urology, University Hospital Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany; RWTH Aachen University, Aachen, Germany; Urologische Klinik, Alexianer Krefeld GmbH, Krefeld, Germany; University of Duesseldorf, Duesseldorf, Germany; University of Munich, Munich, Germany; Department of Urology, Federal Armed Forces Hospital, Hamburg, Germany; Department of Urology, University of Tuebingen, Tuebingen, Germany; Department of Urology, Federal Armed Forces Hospital, Koblenz, Germany; Department of Urology, Rechts der Isar Medical Center, Technische Universität München, Munich, Germany; Center for Reproductive Medicine and Andrology – Clinical Andrology, University Hospital Muenster, Muenster, Germany; Department of Urology, HELIOS Hospital Schwerin, Schwerin, Germany; Medical School Hannover, Hannover, Germany; University of Ulm, Ulm, Germany

Východiska: Diagnóza a terapie testikulárních nádorů ze zárodečných buněk podléhá neustálým změnám. Jako odpověď na tyto pokračující změny bylo od 90. let minulého století publikováno mnoho národních a mezinárodních doporučených postupů. Je však sporné, zda pouhá publikace doporučených postupů vede k jejich implementaci. Cílem představeného projektu GTCSG bylo vytvořit národní síť druhých názorů (second opinion centers, SOC) s cílem zlepšit implementaci doporučených postupů a kvalitu poskytované péče.

Metody: Participující urologové měli možnost komunikovat před stanovením primární terapie cestou internetové platformy s jedním z 30 center pro druhý názor. Soubor údajů tvořily primární klinické, radiologické a histopatologické nálezy, terapie plánovaná dotazujícím lékařem (první názor), terapie doporučená SOC (druhý názor), skutečně aplikovaná terapie a údaje získané po kontrole za 2 roky. Primární výsledné ukazatele studie byly shoda mezi prvním a druhým názorem, změny v léčbě založené na druhém názoru a 2leté přežití bez relapsu (relapse-free survival, RFS).

Výsledky: Od listopadu 2006 obdrželo SOC celkem 1 722 žádostí. V době analýzy dat bylo vyhodnoceno 927 případů. Četnosti odpovědí v údajích o provedené léčbě byly 75,8 %, a 74,4 % podle údajů získaných v 2letém sledování. Žadatelé o konzultaci a SOC se v pojetí vhodného léčení lišili v 43,3 % případů; tato diskrepance nezávisela na histologii nádoru a zvětšovala se u nádorů v pokročilých stadiích (klinické stadium ≥ IIa: 52,3 % vs. < IIa: 34 %; p < 0,001, Pearsonův Χ2-test). Žádosti zaslané SOC vedly ke snížení intenzity aplikované terapie v 11,4 % a její intenzifikaci v 9,5 % případů. Dvouleté přežití bez progrese bylo 92 % (112/122) pro stadium I, 90 % (17/19) pro stadium IIa–IIb a 65 % (17/26) pro stadia ≥ IIc.

Závěry: Implementace doporučených postupů pro léčbu nádorů ze zárodečných buněk je nedostatečná, zejména v pokročilých stadiích nádorů. Každý pátý „druhý názor“ vedl k relevantní změně v rozsahu terapie. Pacienti, jejichž léčení bylo realizováno podle druhého názoru měli četnost relapsů, které byly srovnatelné s těmito četnostmi podle výsledků publikovaných studií.

Nádory ledvin/Karcinómy obličiek

Preference pacientů − pazopanib versus sunitinib: výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, překřížené studie pacientů s metastatickým karcinomem ledvin (mRCC) − studie PISCES, NCT 01064310

Bernard J. Escudier, Camillo Porta, Petri Bono, Ugo De Giorgi, Omi Parikh, Robert E. Hawkins, Emmanuel Sevin, Sylvie Negrier, Sadya Khan, Lauren McCann, Faisal Mehmud, David Cella

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy; Helsinki University Hospital, Helsinki, Finland; Istituto Tumori Romagna, Meldola, Italy; Royal Preston Hospital, Lancashire, United Kingdom; Christie Cancer Research UK, Manchester, United Kingdom; Centre François Baclesse, Caen, France; Léon-Bérard Cancer Centre, Lyon, France; GlaxoSmithKline, Uxbridge, United Kingdom; GlaxoSmithKline, Collegeville, PA; Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Chicago, IL

Východiska: Ve studiích jsou rostoucí měrou k tradičním výsledným ukazatelům účinnosti přidávány výsledky popsané pacienty, s cílem porozumět klinické relevanci rozdílů v toxicitě mezi terapie mi. Tato studie zjišťovala, jestli rozdíly ve snášenlivosti byly dostatečně významné, aby ovlivnily rozhodování pacientů, zda budou chtít pokračovat v léčbě pazopanibem, nebo sunitinibem.

Metody: Pacienti s metastatickým karcinomem ledvin (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě první linie naslepo podávaným pazopanibem 10 týdnů, po čemž následovala 2týdenní vymývací fáze (washout) a pak 50 mg sunitinibu 10 týdnů (schéma 4/2 týdny) nebo ve druhém rameni přehozenou sekvencí, tedy nejdříve sunitinibem a potom pazopanibem. Pacienti byli stratifikováni na základě stavu výkonnosti dle ECOG (0 vs. 1) a počtu míst s metastázou (0/1 vs. 2+). Primární výsledný ukazatel, preference pacienta, hodnocený po 22 týdnech, byl porovnán Prescottovým testem (α = 0,10). K získání 80% statistické síly k prokázání preference pro jeden z léků oproti druhému, tedy 50 % pro vs. 30 % pro při 20 % bez vyjádření preference, bylo třeba, aby nejméně 102 ze 160 plánovaných pacientů vyplnilo dotazník preference. Další výsledné ukazatele byly preference hodnocená lékařem, bezpečnost, kvalita života (QOL), farmakokinetika a biomarkery.

Výsledky: Ze 168 randomizovaných pacientů dokončilo dotazník preferencí 126. Při primární analýze podle protokolu (n = 114) byla pazopanibu dávána přednost 70 % pacientů, zatímco sunitinibu dávalo přednost 22 % a 8 % neuvedlo žádnou preferenci. Po korekci na vliv mírného efektu pořadí (sequence eff ect) byl rozdíl v preferenci 49 % [90% CI 37,0–61,5 %; p < 0,001] ve prospěch pazopanibu. Všechny provedené analýzy senzitivity plánované předem přinesly statisticky významné výsledky ve prospěch pazopanibu, včetně analýzy, do níž byly všechny nedostupné údaje o preferenci nahrazeny údaji ve prospěch sunitinibu. Nejčastějšími důvody pro dávání přednosti pazopanibu byly lepší QOL a menší únava. Celkem 60 % lékařů preferovalo pazopanib vs. 21 % preferovalo sunitinib vs. 19 % bylo bez preference. Nežádoucí příhody odpovídaly známým profilům pro oba léky. Pacienti léčení pazopanibem snižovali méně často dávku (13 % vs. 20 %) a méně často přerušili léčbu (6 % vs. 12 %) oproti pacientům léčeným sunitinibem, většinou pro nežádoucí účinky. Byla pozorována méně častá únava při pazopanibu podle výsledků hodnocení nástrojem FACIT-Fatigue; rozdíl mezi terapiemi byl 2,49, p = 0,002. Zkoušející hodnotili odpověď (RECIST 1.1) jako 22 % pro pazopanib vs. 24 % pro sunitinib, p = 0,87.

Závěry: Tento inovativní typ uspořádání studie jasně dokazuje, že pazopanib je snášen lépe než sunitinib.

Axitinib v první linii léčby metastatického karcinomu ledvin (mRCC): analýzy celkové účinnosti a farmakokinetiky (FK) randomizované studie fáze II

Brian I. Rini, Viktor Grünwald, Mayer N. Fishman, Bohuslav Melichar, Takeshi Ueda, Petr A Karlov, A H. Bair, Ying Chen, Sinil Kim, Eric Jonasch; Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH

Hannover Medical School, Hannover, Germany; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; University Hospital, Olomouc, Czech Republic; Division of Urology, Chiba Cancer Center, Chiba, Japan; City Clinical Oncology Dispensary, St. Petersburg, Russia; Pfizer Oncology, San Diego, CA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Východiska: Axitinib je účinný selektivní inhibitor receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) druhé generace s účinností u metastatického karcinomu ledvin (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). Vzhledem k variabilní farmakokinetice (FK) a farmakodynamice dochází u některých pacientů při standardním dávkování 5 mg 2× denně k suboptimální expozici léku. Dříve provedené analýzy ukázaly, že zvýšení dávek se projevilo zvýšením účinnosti; je tedy vhodné volit postup titrace dávek podle individuální snášenlivosti, který vede k dosažení optimální expozice a zlepšení výsledků léčby. Tato randomizovaná studie fáze II hodnotila účinnost a bezpečnost titrace dávky axitinibu od 5 mg 2× denně až do maximální dávky 10 mg 2× denně v léčbě mRCC první linie.

Metody: Pacienti s dosud neléčeným mRCC dostávali axitinib v dávce 5 mg 2× denně v průběhu úvodního (lead-in) 4týdenní období (1. cyklus). Následně byli pacienti po 2 po sobě jdoucích týdnech hodnot krevního tlaku (TK) ≤ 150/90 mm Hg, bez toxických účinků > 2. stupně souvisejících s axitinibem, bez snížení dávky a ≤ 2 antihypertenzivy randomizováni v dvojitě zaslepeném režimu k léčbě axitinibem v dávce 5 mg 2× denně + titrace dávky buď axitinibem (rameno A), nebo placebem (rameno B); pacienti nevhodní pro randomizaci pokračovali v léčbě stejnou dávkou (rameno C). Primárním výsledným ukazatelem je četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR). Patnáctý den 1. cyklu byly u podskupiny pacientů provedeny sériové 6hodinové odběry pro stanovení FK a 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku (ambulatory BP monitoring, ABPM).

Výsledky: Celkem bylo zařazeno 203 pacientů; 112 bylo randomizováno do ramene A nebo B a 91 do ramene C. Prvního července 2011 byly vypočtené hodnoty ORR (95% CI) 40,2 % (31,0−49,9) v ramenech A + B (sdružená analýza při zaslepení) a 56,0 % (45,2−66,4) v rameni C. Medián přežití bez progrese (median progression-free survival, mPFS) (95% CI) byl 13,7 měsíce (9,2 − nemožno odhadnout) v A + B a 12,2 měsíce (8,6−16,7) v C. Pacienti s expozicí léku nad terapeutickým prahem (AUC24 ≥ 300 ng · h/ml; n = 27) 15. den 1. cyklu měli delší mPFS a vyšší ORR než pacienti s nižší než terapeutickou expozicí (n = 25) (mPFS [95% CI]: 13,9 měsíce [12,2 − nemožno odhadnout] vs. 8,3 měs [5,5 − nemožno odhadnout]; ORR: 59 % vs. 48 %). Pacienti s průměrným zvýšením diastolického TK (ΔdTK) ≥ 15 mm Hg (n = 18) podle ABPM měli vyšší ORR než pacienti s ΔdTK < 15 mm Hg (n = 36) (61 % vs. 53 %).

Závěry: Axitinib je účinným lékem pro terapii mRCC první linie a je spojen s vysokou ORR a mPFS > 1 rok. Předběžné výsledky ukazují, že terapeutická expozice léku a ΔdTK ≥15 mm Hg 15. den 1. cyklu mohou být spojeny s lepšími výsledky léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost protilátky proti PD-1 (BMS-936558, MDX-1106) u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin (mRCC) po předchozí léčbě

David F. McDermott, Charles G. Drake, Mario Sznol, Toni K. Choueiri, John Powderly, David C. Smith, Jon Wigginton, Dan McDonald, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Michael B. Atkins

Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Yale Cancer Center, New Haven, CT; Lank Center for Genitourinary Oncology, Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women‘s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA; Carolina Bio-Oncology Institute, Huntersville, NC; University of Michigan, Ann Arbor, MI; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ

Východiska: BMS-936558 je plně humánní monoklonální protilátka, která blokuje koinhibiční receptor programované smrti (programmed death-1, PD-1) exprimovaný na aktivovaných T-buňkách. Počáteční část studie fáze I BMS-936558 zjistila slibnou účinnost u pacientů s různými solidními nádory včetně metastatického karcinomu ledvin (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). Rozšířili jsme nábor pacientů s cílem lépe popsat účinky proti nádoru a účinky dávek.

Metody: Pacienti s RCC byli zpočátku léčeni BMS-936558 podávaným i.v. jednou za 2 týdny v dávce 10 mg/kg, spolu s dalšími pacienty, kteří dostávali 1 mg/kg. Pacienti dostávali až 12 cyklů (4 dávky/cyklus) léčby nebo cykly do PD nebo CR. Klinická účinnost byla hodnocena podle RECIST 1.0.

Výsledky: Z 240 pacientů léčených od 1. července 2011 mělo 33 mRCC, a tito byli léčeni dávkami 1 (n = 17) nebo 10 mg/kg (n = 16). Stav výkonnosti podle ECOG byl 0/1 u 13/19 pacientů. Počet předchozích terapií byl 1 (n = 10), 2 (n = 9) nebo ≥ 3 (n = 14) a jednalo se o předchozí imunoterapii (n = 20) nebo antiangiogenní terapii (n = 24); 31 pacientů podstoupilo předchozí nefrektomii. Místa metastatického onemocnění byla lymfatická uzlina (n = 26), játra (n = 7), plíce (n = 28) a kost (n = 10). Medián trvání terapie byl 19 týdnů (max. 96 týdnů). Incidence souvisejících nežádoucích účinků 3.−4. stupně byla 12 % a jednalo se o hypofosfatémii (6 %), zvýšení ALT (3 %) a kašel (3 %). Klinická účinnost byla pozorována u obou úrovní dávky (tab.). Někteří pacienti měli trvající zmenšení celkové zátěže nádorem v přítomnosti nových lézí, a nebyli proto hodnoceni jako odpovídající. Odpovědi nebyly pozorovány u pacientů s viscerálními a kostními metastázami. U odpovídajících pacientů, kteří byli poprvé léčeni ≥ 1 rok před zamčením dat, měli 4 z 5 pacientů léčených 10 mg/kg trvání OR ≥ 1 rok a 1 ze 2 pacientů léčených 1 mg/kg byl stále léčen ve studii při trvání OR 17,5 měsíce. I když nejsou údaje pacientů léčených 1mg/kg kompletní, byl odhad četnosti přežití bez progrese (PFS) 24. týden u pacientů léčených 10 mg/kg 67 % (tab.).

Závěry: BMS-936558 je dobře snášen a má trvající klinickou účinnost u dříve léčených pacientů s mRCC. Probíhá další vývoj BMS-936558 u pacientů s mRCC.

Objektívna odpoveď (OR) na sunitinib u metastatického karcinómu obličky (mRCC): analýza 1 059 pacientov liečených v klinických štúdiách

Ana M. Molina, Jingbo Zhang, Xun Lin, Liviu Niculescu, Beata Korytowsky, Ewa Matczak, Robin Wiltshire, Robert John Motzer

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Pfizer Oncology, La Jolla, CA; Pfizer Oncology, New York, NY; Pfizer Oncology, Tadworth, United Kingdom

Východiská: Sunitinib dosahuje výraznú objektívnu odpoveď (objective response, OR) a zlepšuje prežitie bez progresie (PFS) u pacientov s metastatickým karcinómom obličky (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) (N Engl J Med 2007;356:115). Bola vykonaná retrospektívna analýza na charakterizáciu miery OR pri liečbe sunitinibom (Tx) a OR asociovaných znakov pacientov a prežitia.

Metódy: Údaje zo šiestich štúdií fázy II a III boli poolované z 1 059 pacientov, ktorí dostali sunitib v overenom terapeutickom režime 50 mg/deň 4 týždne/2 týždne pauza (n = 689; 65 %) alebo v 37,5 mg kontinuálnych dávkach jedenkrát denne (n = 370; 35 %), v prvej (n = 783; 74%) a druhej línii (n = 276; 26 %). Medián PFS a celkového prežitia (OS) boli hodnotené Brookmeyerovou a Crowleyho metódou a porovnané log-rank testom medzi odpovedajúcimi a neodpovedajúcimi, skoršími a neskoršími odpovedajúcimi (odpoveď ≤ a >12 týždň ov, v danom poradí). Východiskové charakteristiky boli porovnávané Fisherovým exaktným testom, T-testom alebo Wilcoxonovým Rank-sum testom.

Výsledky: Z 1 059 pacientov malo 398 (38 %) potvrdenú, výskumníkom zhodnotenú OR podľa kritérií RECIST (vrátane 12 s kompletnou odpoveďou), z ktorých 105 (26 %), 243 (61 %), 314 (79 %) a 342 (86 %) malo odpoveď za 6, 12, 18 a 24 týždňov, v danom poradí. Medián (rozpätie) času na odpoveď tumoru (time to tumor response, TTR) bol u všetkých pacientov 10,6 (2,7–94,4) týždňov, čo bolo podobné v 1. línii a 2. línii Tx. Odpovedajúci mali lepšie základné ECOG skóre, priaznivejšiu klasifikáciu rizikových faktov na základe publikovaných MSKCC dát, dlhší interval od prvotnej diagnózy, viac predchádzajúcu nefrektómiu a nižšiu prítomnosť prvotných kostných metastáz (všetky p < 0,05). Skorší odpovedajúci mali viac pľúcnych metastáz (p < 0,01). Medián PFS (16,3 vs. 5,3 mesiaca) a OS (40,1 vs. 14,5 mesiaca) bol signifikantne dlhší u odpovedajúcich oproti neodpovedajúcim (obe p < 0,001), s podobnými výsledkami bez ohľadu na 1. líniu alebo 2. líniu Tx. Medián OS sa nelíšil medzi skoršími a neskoršími odpovedajúcimi (p = 0,1438).

Závery: OR bolo dosiahnuté u 38 % z 1 059 pacientov s mRCC liečených sunitinibom a bolo predpovedané priaznivými predliečebnými prognostickými faktormi. Pacienti s OR mali dlhšie PFS a OS. Medián TTR bol 10,6 týždňa a charakteristiky a výsledky skorších a neskorších odpovedajúcich boli podobné, okrem vyššieho výskytu pľúcnych metastáz medzi skoršími odpovedajúcimi.

Studie fáze III AXIS srovnávající axitinib a sorafenib u metastatického karcinomu ledvin: aktualizované výsledky u pacientů léčených cytokiny

M. Dror Michaelson, Brian I. Rini, Bernard J. Escudier, Joseph Clark, Bruce Redman, Jamal Christo Tarazi, Brad Rosbrook, Sinil Kim, Robert John Motzer

Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Loyola University Chicago Cardinal Bernardin Cancer Center, Maywood, IL; University of Michigan, Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI; Pfizer Oncology, San Diego, CA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Axitinib je účinný selektivní inhibitor receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), který prodloužil ve srovnání se sorafenibem ve studii fáze III AXIS přežití bez progrese (PFS) u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). U pacientů po léčbě cytokiny byl medián PFS (mPFS) 12,1 měsíce. V dříve provedené studii fáze II axitinibu u mRCC refrakterního na cytokiny byl mPFS 13,7 měsíce a četnost 5letého celkového přežití (OS) byla 20,6 %. Popisujeme aktualizované výsledky PFS a OS u pacientů po léčbě cytokiny ze studie AXIS.

Metody: Bylo zařazeno 723 pacientů se světlobuněčným mRCC a progresí onemocnění po 1 systémové terapii, z nichž 251 bylo předtím léčeno interleukinem- 2 (IL-2) nebo interferonem α (IFNα). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě axitinibem (počáteční dávka 5 mg 2× denně) nebo k léčbě sorafenibem (400 mg 2× denně).

Výsledky: Dne 3. června 2011 byl mPFS (95% CI) pro pacienty léčené cytokiny 12,0 měsíce (10,1−13,9) ve skupině axitinibu (n = 126) vs. 6,6 měsíce (6,4−8,3) ve skupině sorafenibu (n = 125): HR (95% CI) 0,519 (0,375−0,720); p < 0,0001. U pacientů léčených režimem obsahujícím IL-2 byl mPFS (95% CI) 15,7 měsíce (8,3−19,4) ve skupině axitinibu (n = 37) vs. 8,3 měsíce (4,7–15,7) ve skupině sorafenibu (n = 38). U pacientů léčených samotným IFNα byl mPFS (95% CI) 12,0 měsíce (10,0−13,8) pro axitinib (n = 89) vs. 6,5 měsíce (6,4−8,2) pro sorafenib (n = 87). Dne 1. listopadu 2011 byl medián OS (95% CI) ve skupině léčené cytokiny 29,4 měsíce (24,5 − nemožno odhadnout) pro axitinib vs. 27,8 měsíce (23,1–34,5) pro sorafenib: HR (95% CI) 0,813 (0,555−1,191); p = 0,144. Profily nežádoucích příhod byly v obou ramenech podobné. V důsledku toxicity přerušil léčbu axitinibem malý počet pacientů (5,6 %). Nežádoucí příhody hlášené u > 25 % pacientů léčených cytokiny, kteří dostávali axitinib, byly průjem (49,2 %), hypertenze (47,6 %), únava (35,7 %), dysfonie (29, 4 %) a syndrom ruka-noha (28,6 %).

Závěry: Axitinib vedl u pacientů léčených cytokiny k mediánu PFS a OS 1, resp. 2,5 roku, což potvrdilo výsledky předchozí studie fáze II, a byl dobře snášen. PFS bylo v léčbě mRCC druhé linie delší než v případě sorafenibu a toto přežití je lepší než v případě historických výsledků jiných léků v léčbě mRCC druhé linie.

Účinnosť a bezpečnosť sunitinibu (SU) u pacientov s metastatickým karcinómom obličky (mRCC) a s výlučne pľúcnymi metastázami pri začiatku liečby

Nobuo Shinohara, Hideyuki Akaza, Yoshihiko Tomita, Takeshi Yuasa, Hiroyuki Fujimoto, Masashi Niwakawa, Seiichiro Ozono, Soichi Mugiya, Tsuneharu Miki, Hirotsugu Uemura, Norio Nonomura, Masayuki Takahashi, Yoshihiro Hasegawa, Eiji Ueda, Atsushi Shibata, Norisuke Kawai, Seiji Naito

Hokkaido University, Sapporo, Japan; University of Tokyo, Tokyo, Japan; Yamagata University, Yamagata, Japan; Akita University School of Medicine, Akita, Japan; National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan; Shizuoka Cancer Center Hospital, Shizuoka, Japan; Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan; Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan; Kinki University School of Medicine, Osaka, Japan; Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan; University of Tokushima Graduate School, Tokushima, Japan; National Kyushu Cancer Center Hospital, Fukuoka, Japan; Pfizer Oncology, Tokyo, Japan; Kyushu University, Fukuoka, Japan

Východiská: Pľúca môžu byť jediným miestom metastáz pri obličkovom karcinóme. V tejto retrospektívnej analýze analyzujeme účinnosť a bezpečnosť sunitinibu (SU) u pacientov s metastatickým obličkovým karcinómom (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) z globálnej štúdie fázy III a z japonskej štúdie fázy II, ktorí mali výlučne pľúcne metastázy pri začiatku štúdie.

Metódy: V štúdii fázy III boli dovtedy neliečení pacienti s mRCC randomizovaní v pomere 1 : 1 na sunitinib v režime 50 mg/deň na 4 týždne, 2 týždne pauza (n = 375) a interferón- α (IFN) 9 MU podkožne TIW (n = 360). V jednoramennej štúdii fázy II dovtedy neliečení (n = 25) a cytokín-refraktórni (n = 26) pacienti s mRCC dostali rovnakú liečbu (treatment, Tx) SU. V štúdii fázy III boli prežitie bez progresie (PFS) a celkové prežitie (OS) stanovené Kaplanovou-Meierovou metódou, s hodnotami mediánov porovnávanými long-rank testom. V oboch štúdiách bola miera objektívnych odpovedí (objective response rate, ORR) vypočítaná s dvojstranným 95 % CI. PFS, OS, ORR a bezpečnosť boli analyzované pri konečnom uzávere dát.

Výsledky: V štúdii fázy III malo 31 (8 %) a 42 (11 %) pacientov v skupine so SU a IFN, v danom poradí, len pľúcne metastázy, v porovnaní s 12 (24 %) v štúdii fázy II. Vstupné charakteristiky pacientov s pľúcnymi metastázami boli podobné u všetkých pacientov. U pacientov s pľúcnymi metastázami zo štúdie fázy III bola ORR pri SU vyššia ako pri INF (58,1 % [95% CI 39,1–75,5] vs. 19,0 % [95% CI 8,6–34,1]; p < 0,001); prítomný bol trend k dlhšiemu mediánu PFS so SU (14,1 vs. 7,8 mesiacov; HR 0,531 [95% CI 0,278–1,015]; p = 0,0513); medián OS bol porovnateľný v oboch Tx podskupinách (HR 0,739 [95 % CI 0,335–1,628]; p = 0,4507), hoci pri 25% udalostiach bol medián OS 22,9 mesiacov pri SU vs. 15,8 mesiacov pri IFN. U pacientov s pľúcnymi metastázami zo štúdie fázy II bola ORR 75% (95% CI 42,8–94,5); v čase analýzy medián PFS a OS nebol dosiahnutý; 4 pacienti (33 %) zomreli z rôznych dôvodov a 8 (67 %) bolo nažive bez progresie ochorenia. Najčastejšie nežiaduce účinky stupňa ≥ 3 spojené so SU v štúdii fázy III boli únava, syndróm ruka-noha a hnačka (všetky 19 %) a v štúdii fázy II zníženie krvných doštičiek (100 %), bielych krviniek (92 %) a neutrofilov (92 %).

Závery: V štúdii fázy III dovtedy neliečení pacienti s mRCC s výlučne pľúcnymi metastázami mali signifikantne vyšší počet ORR a trend k lepšiemu PFS a OS pri SU v porovnaní s INF. V japonskej štúdii fázy II bola ORR na SU u pacientov s pľúcnymi metastázami 75 %. A preto používanie SU v 1. línii u pacientov s mRCC s pľúcnymi metastázami by malo byť podporované.

Nádory prostaty

Průběžná analýza (IA) výsledků COU-AA-302, randomizované studie fáze III abirateron acetátu (AA) v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním vůči kastraci (mCRPC) dosud neléčených chemoterapií

Charles J. Ryan, Matthew Raymond Smith, Johann Sebastian De Bono, Arturo Molina, Christopher Logothetis, Paul L. De Souza, Karim Fizazi, Paul N. Mainwaring, Jose Maria Piulats Rodriguez, Siobhan Ng, Joan Carles, Peter Mulders, Thian San Kheoh, Thomas W. Griffin, Eric Jay Small, Howard I. Scher, Dana E. Rathkopf, on behalf of the COU-AA-302 Investigators

University of California, San Francisco, San Francisco, CA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Royal Marsden Hospital and Institute of Cancer Research, Sutton, United Kingdom; Janssen Research & Development, Los Angeles, CA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; St. George Hospital, Kogarah, Australia; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Haematology and Oncology Clinics of Australasia, Brisbane, Australia; Institut Català d‘Oncologia de l‘Hospitalet, Barcelona, Spain; St. John of God Hospital, Subiaco, Australia; Hospital Universitari Vall d‘Hebron, Barcelona, Spain; Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Abirateron acetát (AA) je inhibitor biosyntézy androgenů, který inhibuje CYP17 a prodlužuje celkové přežití (OS) u nemocných s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním vůči kastraci (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) po léčbě docetaxelem. Hlavním cílem COU-AA-302 bylo porovnat klinický přínos kombinace AA + prednison (P) vs. placebo (PL) + P u pacientů s asymptomatickým/mírně symptomatickým mCRPC dosud neléčených chemoterapií.

Metody: Celkem 1 088 pacientů (151 center; 12 zemí) bylo radnomizováno v poměru 1 : 1 k AA (1 g) + P (5 mg 2× denně) nebo PL + P. Další primární výsledné ukazatele: přežití bez radiografické progrese (radiographic progression-free survival, rPFS) a OS. Mediány dob odhadnuté pomocí metody podle K-M při zahrnutí statistiky poměru věrohodností (likelihood ratio, LR) pro inferenci. Pro odhad OS byla použita „funkce spotřebování hodnoty alfa“ ( α-spending function) podle Lana-DeMetse.

Výsledky: Nezávislá komise pro monitorování dat dospěla k závěru, že OS, rPFS a sekundární výsledné ukazatele (tab.) svědčily v době provedení IA shodně ve prospěch ramene AA a bylo jednomyslně doporučeno ukončit zaslepení studie a převést pacienty z PL na AA (43 % všech příhod). Medián sledování = 22,2 měsíce. Nežádoucí účinky 3./4. stupně (AA + P, PL + P) (%): hypertenze 3,9 vs. 3,0; hypokalémie 2,4 vs. 1,9; ALT 5,4 vs. 0,7; AST 3,0 vs. 0.9.

Závěry: Při této průběžné analýze (interim analysis, IA) bylo zjištěno, že AA + P vedly ke statisticky významnému prodloužení rPFS a silnému trendu prodloužení OS. AA vedl ke klinicky a statisticky významnému ovlivnění všech sekundárních výsledných ukazatelů. Výsledky IA potvrdily přijatelný profil snášenlivosti/ bezpečnosti AA. Jde o první randomizovanou studii, která prokázala přínos z hlediska OS i rPFS v léčbě mCRPC dosud neléčeného chemoterapií, a že inhibice perzistující extragonadální syntézy androgenů vede k významnému oddálení cytotoxické chemoterapie. V rameni AA nebylo dosaženo mediánu OS, a medián OS v rameni PL (27,2 měsíce) je nejdelším dosud naměřeným mediánem OS ze všech studií mCRPC fáze III.

Účinek neoadjuvantní kombinace abirateron acetát (AA) plus leuprolid acetát (LHRHa) na prostatický specifický antigen (PSA), patologickou kompletní odpověď (pCR) a neúplnou pCR u lokalizovaného karcinomu prostaty s vysokým rizikem (LHRPC): výsledky randomizované studie fáze II

Mary-Ellen Taplin, Robert B. Montgomery, Christopher Logothetis, Glenn J. Bubley, Jerome P. Richie, Bruce L. Dalkin, Martin G. Sanda, Massimo F. Loda, Lawrence D. True, Patricia Troncoso, Elizabeth M. Genega, Steven P. Balk, Peter Nelson, Wanling Xie, Christopher M. Haqq, Namphuong Tran, Cameron S. Liu, Thian San Kheoh, Arturo Molina, Philip Kantoff

Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Washington, Seattle, WA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Brigham and Women‘s Hospital, Boston, MA; Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Genomic Systems, San Francisco, CA; Janssen Research & Development, Los Angeles, CA

Východiska: Lokalizovaný karcinom prostaty s vysokým rizikem (localized high-risk prostate cancer, LHRPC) je jen vzácně vyléčen prostatektomií (RP). K dnešnímu dni nevedla androgenní deprivační terapie (ADT) ke zlepšení výsledků a problémem zůstávají reziduální intraprostatické androgeny. AA snižuje sérový testosteron (T) a DHT na < 10 ng/l a zlepšil přežití u pokročilého PC.

Metody: Provedli jsme studii fáze II neoadjuvatní léčby AA/LHRHa u LHRPC. Primárním cílem bylo zhodnotit intraprostatické T/DHT pro LHRHa vs. LHRHa/AA. Popisujeme sekundární výsledné ukazatele: prostatický specifický antigen (prostate-specific antigen, PSA), pCR, neúplnou pCR (≤ 5 mm reziduálního nádoru) a bezpečnost. Vhodnost pro zařazení: ≥ 3 pozitivní biopsie, a buď Gleasonovo skóre ≥ 7 (4 + 3), T3, PSA ≥ 20 ng/ml, nebo rychlost zvyšování PSA > 2 ng/ml/rok. Muži byli na prvních 12 týdnů randomizováni k LHRHa, nebo LHRHa/AA/prednison (P) 5 mg denně. Po 12 týdnech byla provedena biopsie prostaty ke změření T/DHT. Muži dostávali dalších 12 týdnů LHRHa/AA/P s následnou RP.

Výsledky: Bylo zařazeno 58 mužů: 28 k počátečnímu LHRHa a 30 k počáteční kombinaci AA/LHRHa. Dva byli vyřazeni před RP (1/skupina). Medián věku byl 58 (50–75); pCR/neúplná pCR byly 14/56 (25 %). Nežádoucí účinky 3. stupně byly: zvýšení AST/ALT 5/58 (9 %) a hypokalémie 3/58 (5 %). Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky 4. stupně související s mineralokortikoidy.

Závěry: Neoadjuvantní ADT pomocí AA byla u LHRPC dobře snášena. Poklesy PSA (< 0,2) byly vysoké a byly dosaženy dříve při léčbě AA/LHRHa než LHRHa. Četnosti pCR/neúplné pCR byly vyšší po 24 týdnech AA (34 %) než po 12 týdnech AA (15 %). Pro AA s 5 mg P nebyly pozorovány žádné nové signály z hlediska bezpečnosti. Tyto výsledky svědčí pro vhodnost dalšího hodnocení agresivní ADT jako neoadjuvantní/adjuvantní terapie LHRPC.

Regionální rozdíly v přežití po diagnóze metastatického karcinomu prostaty

Darius Lakdawalla, Charu Gupta, Yesenia L Luna, Stephen F Thompson, Muralikrishna Tangirala, Daniel B Ng, Leonardo Nicacio, Daniella Perlroth

University of Southern California, Los Angeles, CA; Precision Health Economics, Los Angeles, CA; Sanofi , Bridgewater, NJ; Stanford University School of Medicine Division of Primary Care and Outcomes Research, Stanford, CA

Východiska: Přežití po stanovení diagnózy metastatického karcinomu prostaty (metastatic prostate cancer, mPC) se pohybuje v rozmezí 2–3 roky. Před rokem 2000 byly dokumentovány značné regionální rozdíly v přežití pacientů s PC. Zkoumali jsme míru tohoto regionálního kolísání v přežití u pacientů s mPC v letech 2000–2007.

Metody: V databázi SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) spojené s nároky na proplacení péče Medicare jsme vyhledali muže (průměrný věk 77,6 let), kteří byli kontinuálně evidování v sekcích Medicare Parts A/B a byl u nich v období let 2007–2007 diagnostikován mPC, bez diagnózy jiné malignity v tomto období. Model základních případů byl omezen na spádové oblasti nemocnic s více než 50 pacienty. K odhadu (výpočtu) poměrů rizik (HR) pro celkové přežití (OS) byl použit Coxův model proporčních rizik s korekcí na vliv spoluproměnných: rok stanovení diagnózy, věk, manželský stav, chudoba, vzdělání, Gleasonovo skóre, přidružená onemocnění a spoluproměnná region (oblast). Senzitivita výsledků byla testována omezením analýzy na pacienty přežívající nejméně 6 měsíců po stanovení diagnózy a také vyřazením omezení na velikost regionálního vzorku. Uvádíme HR pro spoluproměnné, výsledky Waldova testu spojené významnosti efektů oblastí a procentní rozdíly od průměru v HR pro úmrtí pro každou oblast.

Výsledky: Kritériím pro zařazení vyhovělo celkem 2 696 pacientů s mPC. Tříleté OS bylo v 37 % a průměr HR pro úmrtí byl 4,8 (směrodatná odchylka, SD: 2,1). HR pro úmrtí byla ve vztahu kladné korelace s věkem (HR = 1,96, 95% CI 1,6−2,3 pro > 80 let), indexem přidružené nemocnosti specifické pro PC (HR 1,2, 95% CI 1,1−1,3) a Gleasonovým skóre (HR 6,6, 95% CI 2,4−17,8 pro málo/špatně diferencovaný). Rok stanovení diagnózy, etnická příslušnost a socioekonomický status nebyly s úmrtností významně spojeny. Hodnota p Waldova testu spojené významnosti pro přežití (joint significance for survival) mezi oblastmi byla 0,019, což znamená významné rozdíly v přežití mezi oblastmi, a tato hodnota odolala jako robustní v analýzách senzitivity. Pacienti žijící v oblastech s nejhoršími četnostmi přežití měli hodnoty HR pro úmrtí, které byly o 20 % vyšší než průměr (HR 5,8), a pacienti žijící v oblastech s nejlepšími četnostmi přežití měli hodnoty HR o 30 % nižší než průměr (HR 3,4).

Závěry: V první dekádě našeho století existovaly významné regionální rozdíly v přežití pacientů s mPC. Je třeba provést další výzkum ke zjištění, zda se na příčinách této disparity podílejí rozdíly v léčbě.

Záchranná fokální versus záchranná totální kryoablace u karcinomu prostaty recidivujícího po radioterapii: sedmileté zkušenosti

Osamu Ukimura, Andre Luis de Castro Abreu, Scott Leslie, Sunao Sohji, Paul Silverman, Inderbir S Gill, Duke Bahn

USC Institute of Urology, University of Southern California, Los Angeles, CA; Prostate Institute of America – PIOA, Ventura, CA

Východiska: Záchranná kryoablace (salvage cryoablation, SC) celé prostaty je kurativní alternativou léčby karcinomu prostaty (prostate cancer, PCa) recidivujícího po radioterapii (RT). Jako alternativa k minimalizaci nemocnosti se začíná používat fokální SC. Představujeme naše 7leté zkušenosti s onkologickými a funkčními výsledky záchranné fokální (salvage focal, SFC) a záchranné totální kryoablace (salvage total, STC; cryoablation, CRYO) v léčbě PCa recidivujícího po RT.

Metody: Od prosince 2003 do srpna 2010 podstoupilo 50 mužů SFC (n = 25) nebo STC (n = 25) pro PCa recidivující po RT. Pacienti s SFC měli biopticky prokázaný jednostranný PCa a podstoupili hemi-CRYO prostaty. Pacienti s STC podstoupili CRYO celé prostaty. Všichni pacienti byli před léčením vyšetřeni k vyloučení metastáz. K provedení transperineální CRYO pod kontrolou pomocí TRUS byly použity dva cykly zmrazení- tání. Následný průběh byl za 3, 6, 12, 24 a 36 měsíců kontrolován vyšetřením prostatického specifického antigenu (PSA), TRUS, biopsií a dotazníky.

Výsledky: Medián (rozpětí) věku, PSA a Gleasonova skóre ve skupině SFC byly 71 let (59−81); 2,8 ng/ml (0−8,2) a 7 (6−8), zatímco ve skupině STC byly tyto hodnoty 73 let (57−83), 3,9 ng/ml (0,1−12) a 7 (6−9). Onkologické výsledky: do jednoho roku po SC byl medián procentního snížení PSA 89 % po SFC a 98 % po STC. Medián (rozpětí) délky sledování byl 31 měsíců (4−90) pro SFC a 53 měsíců (12−92) pro STC. Žádný pacient nezemřel. U jednoho pacienta léčeného STC se objevily metastázy do kostí. Při použití kritérií ASTRO Phoenix konsenzu (nadir PSA nadir + 2 ng/ml) došlo u 8 pacientů po SFC a 3 pacientů po STC k biochemickému selhání/relapsu (biochemical failure, BF) a 5leté přežití bez biochemického selhání (biochemical free survival, BFS) bylo 54 %, resp. 86 % (p = 0,05). U pacientů bez BF zůstal v průběhu sledování medián PSA stabilní, v rozpětí od 0,2 do 0,6 ng/ml pro SFC a 0,1 až 0,1 ng/ml pro STC. Kontrolní biopsie prokázaly výskyt karcinomu u 2 pacientů ve skupině SFC (oba na neléčené straně) a u 1 pacienta ve skupině STC. Funkční výsledky: nový začátek močové inkontinence se nevyskytl u žádného pacienta (0) ve skupině SFC vs. u 3 (13 %) pacientů ve skupině STC. U jednoho pacienta (4 %) ve skupině STC se objevila rektouretrální píštěl.

Závěry: Záchranná fokální a totální CRYO po selhání RT je proveditelná a bezpečná. I když STC měla ve srovnání s SFC příznivé BFS, nebyl mezi oběma skupinami pozorován žádný významný rozdíl v přežití specifickém pro onemocnění nebo celkovém přežití. SFC vedla při nižší nemocnosti k lepší kontrole karcinomu než STC.

Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology