Update farmakoterapie chronického srdečního selhání

Souhrn

Farmakoterapie patří ke stěžejním postupům léčby syndromu chronického srdečního selhání se sníženou systolickou funkcí (HFrEF) s potenciálem zlepšit průběh onemocnění i prognózu. Vedení léčby spočívá ve správné volbě léků a jejich dávek, vždy v souladu s aktuálním klinickým stavem nemocného. Je žádoucí úzká spolupráce praktických lékařů a kardiologů, v indikovaných případech přispívají specializované ambulance srdečního selhání i lůžková zařízení nemocnic. Článek podává informaci o farmakoterapii HFrEF. Je uveden přehled základních léků, léků používaných v definovaných podskupinách nemocných a konečně přehled nově zaváděných perspektivních léků.

Klíčová slova: chronické srdeční selhání • farmakoterapie • glifloziny • vericiguat • omecamtiv mecarbil

Summary

Optimal medical therapy includes proper combination of drugs in accordance with actual clinical status of the patient. The important issue is the collaboration of prac tical doctors with cardiologists including those in heart failure clinics. This article provides the information about pharmacotherapy of chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (HFrEF) – basic drugs, those used in special clinical indications and especially new perspective drugs.

Key words: chronic heart failure • pharmacotherapy • gliflozins • vericiguat • omecamtiv mecarbil

Oběhový systém je řízen pomocí neurohumorálních systémů. Převažují ty, které vyvolávají vazokonstrikci a retenci tekutin, zde hovoříme především o renin‑angiotenzin‑aldosteronové ose a sympatickém nervovém systému. Aktivují se též systémy s opačným účinkem, kde mediátorem je především kysličník dusnatý a natriuretické peptidy. Při dlouhodobém působení se u vazokonstrikčních systémů uplatňuje proliferativní efekt, jehož důsledkem je poškození buněčné stavby myokardu – hypertrofie myocytů a fibrotizace intersticia. Moderní farmakoterapie srdečního selhání je založena především na ovlivnění těchto procesů.

Přehled základních léků¹

Inhibitory angiotenzin‑konvertujícího enzymu (ACE)

Léky této skupiny blokují peptidázu, která konvertuje angiotenzin I na účinný angiotenzin II. Jde o základní léky používané ve všech stadiích srdečního selhání. Léčba se zahajuje nízkou dávkou s postupným zvyšováním – s cílem dosažení dávky, která byla účinná ve velkých studiích (tab. 1). Při správně vedené léčbě jsou inhibitory ACE dobře tolerovány, nejčastějším vedlejším účinkem je kašel, který vzniká při zvýšení koncentrací bradykininu. Dávkování léku může být limitováno hypotenzí a/nebo zhoršením funkce ledvin (v 5–10 %). Tyto léky jsou kontraindikovány v těhotenství.

Blokátory receptorů pro angiotenzin II (AT₁ blokátory – sartany)

Využívají se jako alternativa k inhibitorům ACE, jsou součástí léku kombinujícího valsartan a sacubitril (inhibitory angiotenzin‑neprilysinu viz dále). Vedení léčby sartany je podobné jako u inhibitorů ACE, mezi nežádoucí účinky nepatří kašel (tab. 1).

Blokátory mineralokortikoidních receptorů

Inhibitory ACE ani sartany dostatečně neovlivňují zvýšenou tvorbu aldosteronu, který při dlouhodobém působení podporuje vznik fibrózy v srdci. Základním lékem této skupiny je spironolakton, alternativou eplerenon. Eplerenon je vy­uží­ván u nemocných, u nichž je léčba spironolaktem spojena s následnými nežádoucími endokrinními účinky (u mužů gynekomastie a poruchy potence, u žen poruchy menstruace). Inhibitory mineralokortikoidních receptorů prokazatelně snižují mortalitu, včetně výskytu náhlé srdeční smrti. Mají být podávány u nemocných s HFrEF NYHA (klasifikace podle New York Heart Association) II–IV. Cílová dávka představuje 25–50 mg za den (tab. 1). Nejčastějším vedlejším účinkem je hyperkalemie, riziko se zvyšuje u nemocných s poruchou funkce ledvin.

Betablokátory

Betaadrenergní blokátory jsou látky, které blokují účinky katecholaminů na srdce a další orgány. Dříve byly považovány u srdečního selhání za kontraindikované, neboť při akutním podání působí kardiodepresivně. U chronického selhání využíváme jejich „biologický“ efekt spočívající v zabránění toxickému působení dlouhodobě zvýšené adrenergní aktivace. U srdečního selhání účinkují látky, které blokují beta 1 receptory, volíme ty, jejichž účinek byl opakovaně potvrzen ve velkých studiích. Tato sledování konzistentně ukázala 30% snížení úmrtnosti, včetně poklesu výskytu náhlé srdeční smrti. Léčbu zahajujeme nízkou dávkou, kterou postupně zvyšujeme s cílem dosažení cílové dávky (tab. 1). V průběhu titrace může pacient pociťovat i určité zhoršení, zvyšování dávky je třeba provádět postupně za pravidelných kontrol. Opatrnosti je třeba zvláště u nemocných s pokročilým srdečním selháním nebo po proběhlé dekompenzaci.

Diuretika

U pacientů se srdečním selháním dochází v důsledku aktivace renin‑angiotenzinového systému a sympatiku ke změnám intrarenální hemodynamiky a tubulárních funkcí. Konečným důsledkem je retence sodíku a vody s projevy městnání na plicích a/nebo ve velkém oběhu. V 50. letech 20. století byla do léčby zavedena diuretika. Dnes používáme čtyři skupiny těchto látek s rozdílnými mechanismy působení v ledvinách. Jde o kličková diuretika, thiazidy, blokátory mineralokortikoidních receptorů a nově glifloziny.

Základním lékem je furosemid, působící ve vzestupném raménku Henleovy kličky, místem účinku thiazidů je proximální část distálního tubulu. Blokátory mineralokortikoidních receptorů mají slabý diuretický účinek, jejich postavení jako základních léků srdečního selhání spočívá v blokádě aldosteronu a jeho nepříznivých účinků na srdce. Glifloziny jsou inhibitory SGLT2, mají glykosurický a natriuretický efekt. Byly zavedeny jako antidiabetika, ale prosazují se jako léky srdečního selhání nezávislé na přítomnosti diabetu (viz dále).

I když nejsou doklady pro snížení úmrtnosti, jsou diuretika u srdečního selhání nezbytná a přinášejí zlepšení kvality života nemocných. Na rozdíl od ostatních léků je dávkování variabilní v závislosti na přítomnosti a stupni městnání. U pacienta v kompenzovaném stavu většinou stačí dávka 20–40 mg furosemidu (v kombinaci se spironolaktonem či eplerenonem). Pacienty motivujeme k dennímu vážení s možností přechodného zvýšení dávky při rychlé změně hmotnosti. Příliš vysoká dávka se projeví poklesem krevního tlaku a vzestupem hodnoty sérového kreatininu.

Při dekompenzaci srdečního selhání se zhoršuje prokrvení ledvin a snižuje se vstřebávání diuretika, dochází k oslabení jeho účinku. Zvýšení efektu dosahujeme kombinací diuretik působících v různých částech nefronů (nejčastěji kombinujeme furosemid a hydrochlorothiazid), přechodem na parenterální podávání diuretika, popřípadě v kombinaci s inotropní látkou, nejčastěji dobutaminem. Při rozvoji hyponatremie se osvědčila současná aplikace hypertonického roztoku natria v infuzi.

Inhibitory angiotenzin‑neprilysinu (angiotensin receptor‑neprilysin inhibitors, ARNI)

Tyto léky kombinují účinek blokátoru renin‑angiotenzinového systému s inhibitorem neprilysinu. Neprilysin je neutrální endopeptidáza zprostředkující mj. degradaci natriuretických peptidů. Blokádou tohoto enzymu se docílí posílení vazodilatačních a antiproliferačních účinků. Tento přístup se již dříve testoval ve studii s omapatrilátem, látkou s vlastnostmi inhibitoru ACE a inhibitoru neprilysinu. Tato cesta byla opuštěna pro vysoký výskyt angioneurotického edému. Uvedený nežádoucí efekt lze eliminovat, pokud neprilysin kombinujeme s blokátorem AT₁ receptoru pro angiotenzin. Tak byl vytvořen lék, který obsahuje valsartan (blokátor AT₁ receptoru) a sacubitril (inhibitor neprilysinu).

V roce 2014 byla publikována studie, v níž bylo randomizováno téměř 8 500 pacientů se srdečním selháním NYHA II–III a zvýšenou koncentrací natriuretického peptidu typu B (BNP).² V intervenované skupině byla provedena konverze z enalaprilu na sacubitril/valsartan. Tato studie byla předčasně ukončena pro výrazně příznivý účinek testovaného léku, který se projevil již v jejím průběhu. O 20 % se snížil výskyt kardiovaskulárních úmrtí i riziko hospitalizací pro srdeční selhání. V léčené skupině byl vyšší výskyt symptomatické hypotenze, ale nižší výskyt renálního selhání a hyperkalemie. Následovaly další studie, na jejichž základě je možné rozšířit indikaci, efekt byl potvrzen i u nemocných po proběhlé dekompenzaci i u recentně vzniklého srdečního selhání, kde byl sacubitril/valsartan lékem první volby.³ Rozbory provedených studií ukázaly, že léčba tímto přípravkem zlepšuje funkci levé komory (vede k reverzní remodelaci) a snižuje výskyt náhlé srdeční smrti. Lék (Entresto společnosti Novartis) se podává dvakrát denně, je distribuován ve třech úrovních dávkování, cílová dávka je 98 mg/102 mg 2× denně. Nejčastějším vedlejším účinkem je hypotenze. Při konverzi z inhibitoru ACE je nutný časový odstup 36 hodin.

Objevila se tak nová skupina léků s potenciálem nahradit inhibitory ACE. Cílovou skupinu představují pacienti s HFrEF, kde při optimální léčbě přetrvává dysfunkce levé komory. Zahájení léčby je vhodné i po proběhlé dekompenzaci srdečního selhání.

Léky používané ve speciálních klinických indikacích

Srdeční glykosidy (digoxin)

Srdeční glykosidy patří v kardiovaskulární medicíně k nejdéle používaným medikamentům. U městnavého srdečního selhání byly až do poloviny 20. století jediným účinným lékem. V současné době se používá téměř výhradně digoxin.

Dříve se věřilo, že hlavní význam digitalisových přípravků v léčbě srdečního selhání je zprostředkován pozitivně ino­trop­ním účinkem. Ten se však významně projevuje až při vyšších koncentracích na hranici toxicity. Dnes využíváme především vagotonického efektu, což umožnilo volbu dávek, při jejichž podávání dosáhneme bezpečných koncentrací.

Digoxin použijeme nejčastěji u nemocného s fibrilací síní (FiS), kde se rozhodujeme pro tzv. rate‑control postup. Zde v kombinaci s betablokátorem dosahujeme zpomalení převodu v síňokomorovém uzlu a zpomalení frekvence komor. U nemocných se sinusovým rytmem zůstává použití digoxinu předmětem diskusí. Informace čerpáme ze studie publikované již v roce 1997, tedy v době, kdy nebyly k dispozici postupy farmakoterapie používané v současnosti. Digoxin se ukázal bezpečným, pokud koncentrace v séru nepřesáhla 1 µg/ml, příznivý účinek spočíval ve snížení počtu hospitalizací. V praxi dnes zvážíme digitalizaci u pacienta s pokročilým srdečním selháním, kde symptomy a sinusová tachykardie přetrvávají i při optimální tolerované léčbě. Obvyklá denní dávka představuje 0,125 mg, je třeba zohlednit funkci ledvin, kalemii a počítat s možnými lékovými interakcemi. Pro určení optimální dávky máme možnost stanovit koncentraci v krvi, optimální rozmezí je 0,6–0,9 µg/ml. Toxicita se projeví především poruchami rytmu.

I když dnes digoxin nepatří k lékům první volby, je užitečným doplňkem léčby nemocných s CHSS a FiS a tam, kde přetrvává sinusová tachykardie a symptomatologie i při zavedené léčbě.

Inhibitory If kanálu – bradiny

Bradiny (ivabradin) mají unikátní způsob účinku. Blokádou If kanálu v sinusovém uzlu působí zpomalení srdeční frekvence (SF), aniž by jakkoli ovlivňovaly jiné parametry srdeční funkce. Snížení SF je žádoucí, přetrvávající tachykardie je rizikovým faktorem úmrtí a vzniku kar­dio­vas­ku­lár­ních příhod. U většiny nemocných se srdečním selháním dosáhneme optimální SF (do 70 tepů/min) betablokátorem. Pokud ani při cílové nebo nejvýše tolerované dávce betablokátoru dostatečného zpomalení frekvence nedosáhneme, je indikováno podání ivabradinu. Ve studii SHIFT bylo snížení SF ivabradinem spojeno se snížením rizika následných hospitalizací pro srdeční selhání při dobré toleranci léku. Specifickým nežádoucím účinkem jsou záblesky v zorném poli, důvodem pro ukončení léčby byly pouze v 1 %. Ivabradin má interakci s léky, které prodlužují interval QT, nevhodná je kombinace s amiodaronem a také s inhibitory cytochromu CYP3A4 (např. ketokonazol nebo makrolidová antibiotika). Obvykle začínáme dávkou 5 mg 2× denně s titrací do 7,5 mg 2× denně.

Inhibitory fosfodiesterázy 5

Fosfodiesteráza 5 je hlavním enzymem degradace cyklického guano­sin­mo­no­fos­fá­tu. Inhibice tohoto enzymu znamená posílení vazodilatační‑antiproliferativní osy a příznivých účinků vyvolaných touto cestou. Nejčastěji používaným lékem této skupiny je sildenafil, který se prosadil v léčbě některých forem plicní hypertenze (PH) a u erektilní dysfunkce. U srdečního selhání byl sildenafil testován v několika menších studiích. Konstantním nálezem byla dobrá tolerance léku a zlepšení klinického stavu, zvýšení tolerance zátěže a někdy i zlepšení funkce levé komory (LK) srdce. Zvláštní význam má sildenafil u nemocných s těžkou PH, která má často prekapilární komponentu. Nález PH představuje nepříznivou prognostickou známku. U pacientů s pokročilým srdečním selháním, kteří jsou vyšetřováni jako kandidáti transplantace srdce (TxS), je sildenafil jednoznačně přínosný. V injekční formě jej využíváme k testování reverzibility PH, při dlouhodobém podávání léčba zmírňuje průběh onemocnění a umožní zlepšení hemodynamiky, které dovolí zařadit na čekací listinu i pacienty, u nichž toto neumožnila vysoká plicní rezistence.

Dosavadní zkušenosti ukazují, že sildenafil má u nemocných s HFrEF a PH významný léčebný potenciál. Širšímu používání brání absence velkých mortalitních studií.

Nové léky

Stimulátory a aktivátory solubilní guanylátcyklázy

Solubilní guanylátcykláza je důležitým enzymem k produkci cyklického guanosinmonofosfátu, látky s výrazným vazodilatačním a antiproliferativním účinkem dosahovaným aktivací proteinkinázy G. U nemocných se srdečním selháním je tento proces oslaben v důsledku snížení tvorby kysličníku dusnatého a také snížením citlivosti solubilní guanylátcyklázy k tomuto substrátu.

Vericiguat, látka ze skupiny stimulátorů solubilní guanylátcyklázy, byl testován v pilotní studii, kde byla potvrzena dobrá tolerance léku a příznivý účinek ve smyslu poklesu hodnoty N‑terminálního prohormonu BNP (NT‑proBNP). Na základě těchto výsledků byla koncipována studie VICTORIA, jejíž výsledky byly poprvé publikovány v květnu 2020.⁴ Studie zahrnovala více než 5 000 pacientů s ejekční frakcí LK < 40 % NYHA II–IV recentně hospitalizovaných pro srdeční selhání s hodnotou BNP zvýšenou nad 300 ng/l. Vericiguat byl podáván 1× denně, dávka byla titrována od 2,5 do 10 mg, plné dávky bylo dosaženo v 89 % případů. Výsledky studie byly příznivé – během sledování (medián 10,8 měsíce) došlo v léčené skupině k významnému 10% snížení výskytu sledovaného cíle (úmrtí z kardiovaskulárních příčin a/nebo první hospitalizace pro srdeční selhání). Lék byl dobře tolerován, výskyt nežádoucích účinků nebyl vyšší než v kontrolní skupině, včetně výskytu hypotenze a synkopy. U 7 % pacientů v léčené skupině byla referována anémie o něco častěji než v kontrolní skupině.

Postavení vericiguatu v léčbě srdečního selhání zatím není jasné, budeme jej volit zřejmě u pacientů v pokročilejší fázi srdečního selhání s opakovanými dekompenzacemi. Více dat bude třeba tam, kde je zavedena léčba sacubitril/valsartanem. V současnosti (únor 2021) je vericiguat schválen pro léčbu srdečního selhání.

Inhibitory natrium‑glukózového kotransportéru (SGLT2) – glifloziny

Glifloziny se dosud řadí k perorálním antidiabetikům. Poklesu glykemie je dosaženo blokádou společného přenašeče glukózy a natria v proximálním tubulu ledvin. Spektrum účinků je širší, zahrnuje i natriurézu, dochází ke snížení krevního tlaku a tělesné hmotnosti.

Studie s empagliflozinem, která byla koncipována k posouzení kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s diabetem 2. typu a s rizikovými faktory, překvapivě prokázala významné snížení výskytu srdečního selhání v léčené skupině.⁵ Stěžejní studie s dapagliflozinem posuzovala účinek již u nemocných se srdečním selháním, kde byli zařazeni i pacienti bez diabetu.⁶ Pacienti v aktivně léčené skupině vykázali významné snížení úmrtnosti a zmírnění průběhu srdečního selhání nezávisle na přítomnosti diabetu. Později publikované studie s empagliflozinem potvrdily významný příznivý efekt, a to i u pacientů léčených sacubitril/valsartanem. Byl zjištěn i významný nefroprotektivní efekt – snížené riziko závažných komplikací včetně vzniku terminálního selhání ledvin.

Glifloziny jsou velmi dobře tolerovány. Léčba není komplikována vedlejšími účinky, jako je hypotenze, bradykardie, hyperkalemie nebo selhání ledvin, které často omezují podávání základních farmak srdečního selhání. Navíc možnost perorálního podání v jedné denní dávce zvyšuje compliance nemocných. Opatrnosti je třeba pouze tam, kde očekáváme zvýšený výskyt mykotických infekcí urogenitálního traktu.

Glifloziny se tak prosazují mezi základní léky chronického srdečního selhání a prokazují příznivé působení na průběh onemocnění i na snížení úmrtnosti.

Aktivátory myosinu

Rozvoj syndromu srdečního selhání začíná poruchou srdeční funkce se snížením srdečního výdeje. Logickým postupem by se zdálo použití látek s pozitivně ino­trop­ním účinkem, hovoříme zde především o katecholaminech (dopamin, dobutamin), inhibitorech fosfodiesterázy 3 (milrinon, enoximon) a kalciových senzitizérech (levosimendan).

Tyto látky jsou prospěšné u nemocných s těžkým akutním srdečním selháním včetně počínajícího kardiogenního šoku a někdy i u dekompenzovaného srdečního selhání. V těchto indikacích se používají krátkodobě, pouze k překlenutí závažného klinického stavu. Dlouhodobé podávání katecholaminů a inhibitorů fosfodiesterázy 3 je u HFrEF kontraindikované, neboť zvyšují riziko náhlé smrti i dalšího zhoršování funkce LK.⁷

Aktivátory myosinu představují skupinu inotropik se zcela odlišným účinkem. Inotropního efektu se dosahuje zapojením většího počtu myosinových hlavic. Na rozdíl od „klasických“ inotropik nedochází ke zvýšené rychlosti, ale prodlužuje se doba kontrakce. Zlepšuje se efektivita a pravděpodobně i synchronie srdeční práce. Experimentální práce potvrdily, že při tomto způsobu nedochází ke zvýšení spotřeby kyslíku v myokardu, a je tedy předpoklad pro bezpečnost léku při dlouhodobém podávání.

Nejčastěji zkoušenou látkou je omecamtiv mecarbil (OM). Pilotní klinické studie potvrdily dobrou toleranci tohoto přípravku, což umožnilo sestavit velkou randomizovanou studii.⁸

Ta zahrnovala více než 8 000 pacientů s HFrEF, kde symptomy a dysfunkce LK (EF ≤ 35 %) přetrvávaly při optimální terapii. Léčené skupině byl podán OM titrovaný do cílové dávky 50 mg/den. Studie potvrdila bezpečnost OM – výskyt ischemických příhod a komorových arytmií byl v léčené skupině srovnatelný s placebem. Primárního cíle (kombinace příhod souvisejících se zhoršením srdečního selhání a/nebo úmrtí z kardiovaskulární příčiny) bylo dosaženo u 37 % pacientů v léčené oproti 39 % v placebové skupině (statisticky významný pokles o 8 %). Při rozboru podskupin se ukázalo, že největší prospěch z inotropní léčby měli pacienti v pokročilém stadiu srdečního selhání.

Je dobře, že studie vyšla pozitivně i přesto, že většina zařazených nemocných inotropní podporu zřejmě nepotřebovala. Dá se předpokládat, že budou následovat studie zaměřené právě na skupiny pacientů s nízkým srdečním výdejem, tedy v pokročilé fázi srdečního selhání. Tito nemocní obvykle špatně tolerují základní medikaci srdečního selhání, a možnosti farmakoterapie se tak stávají významně omezenými. Bezpečnost OM zřejmě umožní brzké zavedení léku do klinické praxe.

Závěr

Farmakoterapie představuje důležitou složku komplexní péče o nemocné trpící chronickým srdečním selháním s potenciálem ovlivnit průběh srdečního selhání i úmrtnost (obr. 1). Skladba léků je často širší, než je uvedeno v tomto článku, v definovaných podskupinách se uplatňují též antiagregancia a antikoagulancia, při deficitu železa může stav zlepšit parenterální podání přípravku železa, z antiarytmik lze použít amiodaron. Pokračuje vývoj nových léků, u některých z nich je již doložen zásadní přínos. V praxi je hlavním úkolem docílit stavu, kdy co největší podíl nemocných je léčen správně zvolenou skladbou léků v dostatečných dávkách.

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker S, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

2. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin‑neprilysin inhibition versus Enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.

3. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. Angiotensin‑Neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2019;380:539–548.

4. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2020;382;1883–1893.

5. Zinman B, Wanner Ch, Lachin JM, et al. Emplagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008.

7. Ahmad T, Miller PE, McCullough M, et al. Why has positive ino­tro­py failed in chronic heart failure? Lessons from prior ino­tro­pe trials. Eur J Heart Failure 2019,21:1064–1078.

8. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al. Cardiac myosin activation with omecamtiv mecarbil in systolic heart failure. N Engl J Med 2020;384:105–116.

Zdroj: MT