Umíme správně léčit inhibitory protonové pumpy?

Inhibitory protonové pumpy již od prvních let používání v běžné klinické praxi znamenaly dramatický obrat v léčbě onemocnění, jejichž podstatná část patogeneze souvisí s působením kyseliny chlorovodíkové. Do této skupiny nemocí, která je rovněž významná svým rozsáhlým socio-ekonomickým dopadem, řadíme tři hlavní skupiny nemocí – refluxní chorobu jícnu, gastroduodenální vředovou chorobu a funkční dyspepsii. U většiny pacientů s refluxní chorobou jícnu zajišťují současně dostupné inhibitory protonové pumpy dobré podmínky léčby i přes to, že stoprocentně nezajistí optimální pH pro hojení lézí během celých 24 hodin. Rovněž u pacientů užívajících nesteroidní antirevmatika inhibitory protonové pumpy pouze redukují riziko rozvoje gastropatie nebo ulcerací, ale neodstraňují je. Část pacientů s funkční dyspepsií (až 40 %), u kterých léčba inhibitory protonové pumpy přináší po určitou dobu jen malý účinek, nemůžeme označit za nevýznamnou skupinu. Článek se zabývá některými kritickými aspekty antisekretorické léčby inhibitory protonové pumpy s výrazným dopadem na léčbu skupiny onemocnění souvisejících se sekrecí kyseliny chlorovodíkové.

Úvod

Racionální použití látek tlumících sekreci žaludečních buněk vyplývá ze znalosti fyziologických regulací. Intragastrická sekrece kyseliny chlorovodíkové (HCl) je závislá na: a) pů-sobení acetylcholinu v důsledku neuronální stimulace n. vagus, b) endokrinní stimulaci gastrinem uvolněným z G-buněk antra žaludku, c) parakrinní stimulaci histaminem, který se uvolňuje ze žírných buněk. Podstatná část účinku a) i b) je též zprostředkována uvolněným histaminem. V parietálních buňkách žaludeční sliznice histamin stimuluje histaminové receptory H2, které jsou po-zitivně spojeny s adenylátcyklázou (zvyšuje se tvorba cAMP). Některé prostaglandiny naopak aktivitu tohoto enzymu inhibují. Vlastní sekrece vodíkových iontů je zprostředkována protonovou pumpou – H+/K+/ATPázou, která secernuje do žaludečního lumen kationty vodíku a do buňky čerpá draselné ionty. Dalšími stimuly pro aktivaci protonové pumpy jsou gastrin a acetylcholin, které stimulují pumpu prostřednictvím Ca++. V lumen žaludku je pak běžná hodnota pH 1–2. Povrchové epitelové buňky secernují hlen a bikarbonát, které mají protektivní účinek na žaludeční sliznici. Podnětem pro jejich zvýšenou sekreci jsou prostaglandiny a také acetylcholin.
Inhibitory protonové pumpy jsou nejúčinnější antisekretoricky působící látky. Potlačují sekreci HCl bez ohledu na typ původního stimulačního podnětu, protože jde o inhibici cílového sekrečního mechanismu v parietálních buňkách žaludku; sekrece pepsinu není ovlivněna, pouze je druhotně snížena jeho aktivita vlivem alkalického pH.1,2

Mechanismus účinku a farmakodynamika

Od objevu protonové pumpy je zřejmé, že látky, které budou schopny inaktivovat účinnost pumpy, budou nejúčinněji potlačovat sekreci HCl, a těmito účinky se stanou i nejúčinnějšími látkami pro léčbu acidopeptických onemocnění.
Skupina léků typu omeprazolu, jako prvního účinného léku této kategorie, obsahuje prolátky, které jsou krevní cestou přenášeny k buňkám žaludeční sliznice. Vylučují se parietálními buňkami do lumen v bezprostřední blízkosti H+/K+/ATPázy. Vlivem secernovaných H+ se prolátky mění na reaktivní metabolity, které reagují s SH skupinami protonové pumpy. Tím je pumpa ireverzibilně blokována a její funkce se obnoví až po syntéze nového enzymu. Blokáda transportu H+ do lumen žaludku trvá po jedné dávce asi 24 hodin a plně vymizí za 4–5 dnů.2 Největší účinek mají inhibitory protonové pumpy v okamžiku, kdy je parietální buňka maximálně stimulována. K tomuto stavu většinou v žaludku dochází v ranních hodinách před jídlem. Takto je možno dostatečně koncentrovat léčivo v okamžiku maximální stimulace a inaktivovat největší počet molekul protonové pumpy. Souběžné podávání například blokátorů H2 receptorů nebo jiných antisekretorik účinek inhibitorů protonové pumpy výrazně snižuje. Dále je jejich účinnost snížena intermitentním způsobem podávání. Absorpce po p.o. podání je rychlá, biologická dostupnost asi 70 %, vazba na proteiny je silná – 95 %. Rozklad látky v játrech probíhá s poločasem 30–90 min. Metabolity jsou vylučovány ledvinami a částečně žlučí, u lansoprazolu převážně žlučí. Biologická dostupnost je zvýšena u pacientů vyššího věku a u nemocných s poškozenými jaterními funkcemi, ale prakticky se nemění při renální insuficienci.1,2,3

Účinnost jednotlivých typů inhibitorů protonové pumpy

Z inhibitorů protonové pumpy jsou v současné době na trhu k dispozici omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol a registrován je esomeprazol. Rozdílnost jednotlivých typů inhibitorů protonové pumpy je ve většině publikovaných studií spatřována převážně v rychlosti nástupu účinku, a nikoli například v procentu vyléčených pacientů nebo procentu pacientů v  dlouhodobé remisi.1 V řadě multicentrických studií vykazoval pantoprazol v hojení refluxní ezofagitidy i v rychlosti ústupu obtíží u pacientů lepší výsledky než omeprazol. Výhodu pantoprazolu můžeme spatřovat i v jeho delším supresním účinku, zvláště ve výhodnějším antisekretorickém pokrytí noč-ního refluxu, který je v současnosti považován za dosti vý-znamný patogenetický faktor recidivy refluxní choroby jícnu nebo selhání léčby.1,4 Novější typ inhibitoru protonové­ pumpy – esomeprazol – je prvním izomerem omeprazolu a svojí jedinečnou strukturou vykazuje dle provedených studií asi o 13 % vyšší účinek ve srovnání s omeprazo-lem.1 V České republice však esomeprazol t.č. není k dispo-zici. Srovnatelný účinek s esomeprazolem však má panto-prazol, a to jak v rychlosti nástupu účinku, tak i v pokrytí noční symptomatologie pacientů s refluxní chorobou jícnu.5,6 Vý-voj skupiny inhibitorů protonové pumpy se dále zaměřuje nejen k novým molekulám, ale rovněž k možnosti nových lékových forem, aby bylo možno rozšířit indikační skupiny těchto léčiv například pro pacienty se sníženou schopností polykání – vývoj perorálních suspenzí, granulátů apod.7

Nežádoucí účinky inhibitorů protonové pumpy

Celá skupina inhibitorů protonové pumpy vykazuje nízké procento výskytu nežádoucích účinků. Nejčastějšími ne-žádoucími účinky jsou cefalea, průjmy, infekce horních cest dýchacích, flatulence, nausea a vomitus.2 Jejich výskyt se však významně neliší od skupiny blokátorů H2 receptorů a placeba.
Mezi možné nežádoucí účinky lze zařadit i popisované snížení plazmatické koncentrace vitaminu B12, které bývá příležitostně popisováno u dlouhodobé léčby pacientů se Zollingerovým-Ellisonovým syndromem.1 Tomuto faktu předcházíme monitoringem koncentrace vitaminu B12 a jednoduchou suplementací. Otázka možné střevní dys--mikrofie je v současnosti řešena řadou pracovišť a na výsledky dlouhodobě probíhajících studií je nutné si počkat.

Lékové interakce inhibitorů protonové pumpy

Všechny inhibitory protonové pumpy jsou metabolizovány prostřednictvím cytochromu P-450, tedy přes systém, který je společný řadě jiných léků. U omeprazolu je známa léková interakce s bismutem a claritromycinem, kdy se zvyšuje absorpce a vrcholová koncentrace. Dále se pak může prodlužovat eliminace diazepamu, warfarinu a fenytoinu. U pacientů užívajích theofyliny nebo propranolol nebyly interakce zaznamenány. Lansoprazol, rabeprazol a pantoprazol signifikantně neinteragují s warfarinem, theofyliny a diazepamem.Všeobecný účinek inhibitorů protonové pumpy – zvýšení pH intragastricky – však může nepřímo ovlivnit vstřebávání některých léků – např. ketoconazolu, ampicilinu a preparátů železa. Biologická dostupnost lansoprazolu je významně redukována, pokud je podáván s jídlem, zatímco ostatní inhibitory protonové pumpy – omeprazol, rabeprazol – tuto skutečnost nevy-kazují.1,2

Léčba

Indikační oblasti léčby inhibitory protonové pumpy

Rozsáhlé komparativní klinické multicentrické placebem kontrolované studie dokázaly vysokou účinnost inhibitorů- protonové pumpy v těchto hlavních indikacích:
refluxní choroba jícnu,
peptický vřed včetně eradikace Helicobacter pylori a vřed vyvolaný nesteroidními antirevmatiky,
hypersekreční stavy – Zollingerův-Ellisonův syndrom, syndrom retinovaného antra, hyperkalcemické syndromy,
funkční dyspepsie – převážně dyspepsie se symptomy podobnými vředu.

Refluxní choroba jícnu

Inhibitory protonové pumpy jsou indikovány pro akutní léčbu, pokračovací terapii, terapii on-demand, terapii tzv. neerozivního refluxního jícnového onemocnění, terapii komplikací refluxní choroby jícnu – Barrettova jícnu.8 V metaanalytických studiích byl prokázán rychlejší ústup obtíží při podávání inhibitorů protonové pumpy denně v porovnání s terapií ranitidinem 150 mg nebo 300 mg. Rovněž procento vyhojení refluxní ezofagitidy dle endoskopického vyšetření po čtyřech týdnech při léčbě inhibitory protonové pumpy signifikantně převyšuje skupiny pacientů s blokátory H2 receptorů – 85 % vs. 51 %.5
Pokud v této indikační skupině hodnotíme náklady spojené s terapií refluxní ezofagitidy, je třeba si uvědomit řadu aspektů a nedávat přednost pouze hodnocení aktuální ceny inhibitorů protonové pumpy např. ve srovnání s blokátory H2 receptorů, která bude přirozeně vyšší, avšak je nutné zohlednit například délku akutní fáze léčby, rychlost nástupu subjektivně pociťované úlevy od obtíží a dále délku navozené remise.7,9 Tyto faktory ovlivní i práceschopnost našich pacientů a nepřímo se podílejí na socioekonomic-kém dopadu, zprvu tak banálního a běžného onemoc-nění, za jaké je refluxní choroba jícnu považována.

Důvody tzv. „selhání terapie“ inhibitorů protonové pumpy u pacientů s refluxní chorobou jícnu

Současné odborné písemnictví nabízí řadu definic pro stav, kdy má lékař vyslovit podezření, že navržená léčba inhibitory protonové pumpy selhává, a je potřeba přistoupit k řešení problému radikálněji, např. chirurgickou cestou. Většina autorů se shoduje v definici selhání léčby inhibitory protonové pumpy například pro refluxní chorobu jícnu, tj. pacient nevykazuje kompletní sanaci makroskopického zánětu jícnu a/nebo dostatečně uspokojivý ústup obtíží po plné standardní dávce inhibitorů protonové pumpy (většinou jedenkrát denně). Tato velmi obecná definice detailně nepostihuje časové rozpětí léčby, které bývá opomíjeno řadou studií (většina se věnuje pouze krátkodobému sledování vývoje změn na jícnu po dobu čtyř, maximálně osmi týdnů, a tyto změny jsou dále statisticky zpracovávány ve výsledcích). Dále je ve studiích velmi sporadicky poukázáno, že např. i po kompletním endoskopickém vyhojení přetrvává symptomatologie až u 15 % již vyléčených. Tvrdou realitou je konstatování faktu, že pacienti s tzv. neerozivním refluxním jícnovým onemocněním tvoří 60–70 % vyšetřených pro pyrózu a z této skupiny je až 40 % pacientů tzv. bez uspokojivé terapeutické odpovědi, jinak řečeno, ve 40 % u nich inhibitory protonové pumpy selhávají. Pacienti s erozivní ezofagitidou, kteří tvoří cca 30–40 % všech vyšetřených s pyrózou, vykazují selhání léčby v 6–15 % a pacienti s Barrettovým jícnem ve 20 %.1
Existuje řada faktorů, kterými je možno selhání léčby vysvětlit. Některé jsou klinicky velmi významné, další mají pouze aditivní hodnotu.
Z uvedených důvodů je velmi významná compliance pacienta. Je prokázáno, že jen 55 % pacientů s refluxní chorobou jícnu užívalo medikaci po dobu čtyř týdnů pravidelně každý den.1,4 Ze strany lékaře je možno zvýšit procento pacientů adherujících k léčbě například dostatečným poučením a vysvětlením podstaty onemocnění, či hrozících komplikací v důsledku nesprávné léčby, ale i tím, že dávkování přizpůsobí pacientovi, např. podávání v ranních hodinách v jedné denní dávce bude mít předpoklad získání vyšší compliance než rozdělené dávkování.
Selhání léčby však může nastat jako tzv. domnělé, to v případě, že diagnóza refluxní choroby jícnu nebyla správně stanovena. Metodou volby pro další diagnostiku se v případech nejistoty jeví multikanálová jícnová impedance a pHmetrie jícnu.10

Ostatní onemocnění

Léčba žaludečního a duodenálního vředu včetně eradikace Helicobacter pylori a Zollingerova-Ellisonova syndromu a dále i léčba gastroduodenálních lézí navozených užíváním NSA se staly klasickou indikační skupinou pro inhibitory protonové pumpy. Indikace vyplývá z dostatečně dlouhé doby potlačení sekrece HCl intragastricky. Jako důležitý účinek léčby je spatřován rychlý ústup bolestí a ostatních subjektivních obtíží, rychlé a úplné makroskopické zhojení lézí u většiny pacientů, pohodlné dávkování – většinou jedenkrát denně a v neposlední řadě i prodloužení fáze remise vředové nemoci.
V eradikačních režimech je základní užívání inhibitorů protonové pumpy po dobu 7 (Evropa) a 10–14 dnů (USA, Asie) s přidáním dvou antibiotik (claritromycin nebo azithromycin a amoxicilin nebo metronidazol).1,5,10 Úspěšnost eradikace závisí na řadě faktorů – virulenci a toxicitě bakterie, množství bakterií a penetraci, účinnosti zvolených antibiotik, která je ovlivněna vstřebáváním, rezistencí, event. i pH prostředí a jinými současně podávanými léky. Ze strany pacienta je úspěch léčby dán genetickými dispozicemi, stavem imunitního systému a výživou. Účinnost eradikačních schémat se pohybuje od 85 do 92 %.2
Léčba krvácení z peptického vředu intravenózně podávaným pantoprazolem nebo omeprazolem po předchozí endoskopické léčbě již patří na našich pracovištích mezi standardní postupy. Většinou je upřednostňován způsob podání bolusově v dávce 80 mg i.v. s následnou kontinuální infuzí 8 mg/h po dobu 72 hodin s přechodem na p.o. formu cca po 72 hodinách.11–13
Širokou indikační skupinou pro léčbu inhibitory protonové pumpy je léčba tzv. funkční dyspepsie. V léčbě této heterogenní skupiny se uplatňují mimo antisekretorika rovněž prokinetika, psychofarmaka a další empiricky po-dávané lékové skupiny. Studie BOND, OPERA a ENCORE- dokázaly v léčbě funkční dyspepsie vyšší účinnost inhibitorů protonové pumpy než blokátorů H2 receptorů a placeba.2,14,15 Sledování nemocných, kteří byli čtyři týdny léčeni inhibitory protonové pumpy a u nichž došlo k úplné­mu vymizení obtíží, prokázalo za tři měsíce po ukončení léčby trvání jejího účinku. Nemocní měli v následném ob-dobí rovněž nižší spotřebu léků a počet návštěv a konzultací u svých lékařů. Souběžně s těmito skutečnostmi se zvýšila i kvalita jejich života.

Závěr

Současně dostupné inhibitory protonové pumpy výrazně zlepšily výsledky léčby všech skupin onemocnění, které byly zmíněny výše. Kriticky je však třeba nahlížet na fakt, že účinnost léčby není stále stoprocentní, a to i v dlou-ho-dobém horizontu. Rovněž je třeba se kriticky dívat na výsledky mnoha, jistě kvalitně a důvěryhodně provede-ných farmakologických studií, a to hlavně z pohledu dlou-ho-dobého přínosu, řešení stavů intolerance a selhá­vání léčby. Je třeba i tak běžnou léčbu inhibitory protonové­ pumpy, jaká se nám zpočátku zdála být, správně indikovat,- dostatečně informovat pacienta ohledně režimu užívání – s přihlédnutím k faktu, že nejvyšší účinnost inhibitorů protonové pumpy je na lačno v ranních ho-di-nách; rovněž nelze opomenout některé lékové interakce, které byly zmíněny výše. Výhodou některých inhibitorů protonové pumpy může být i potenciálně vyšší complian-ce pacientů při podávání pouze jedné denní dávky, která zajistí do-statečné antisekretorické působení, a tím po-ža-dované opti-mální pH pro hojení jak žaludečních, tak jícnových lézí.

Zdroj: