Úloha antihypertenzní léčby v primární a sekundární prevenci cévních mozkových příhod

Souhrn

Cévní mozkové příhody (CMP) jsou typickou komplikací dlouhotrvající hypertenze a léčba vysokého krevního tlaku vede k výraznému snížení jejich výskytu. U nemocných, kteří mají vysoké riziko kardiovaskulárních příhod, se ukazuje jako nejvhodnější kombinační léčba nižšími dávkami moderních, metabolicky neutrálních preparátů s dlouhou dobou účinku, především blokátorů vápníku dihydropyridinového typu a inhibitorů ACE. Beta‑blokátory se jeví jako méně účinné především u starších nemocných. U nemocných, kteří již prodělali mozkovou příhodu, snižuje antihypertenzní léčba pravděpodobnost recidivy, a to i u těch, jejichž krevní tlak je podle platné klasifikace považován za normální. Důkazy pro takovou léčbu byly získány především pro kombinaci inhibitoru ACE s diuretikem. Pro optimální postup léčby v akutní fázi CMP nemáme dosud jednoznačné důkazy. Radikální snížení krevní tlaku je v každém případě nevhodné.

Klíčová slova: cévní mozkové příhody / primární prevence / prevence recidiv / léčba akutní fáze

Summary

Stroke is a typical complication of long-standing hypertension and treatment of high blood pressure leads to substantial decrease of stroke rate. It seems that patients with high risk of cardiovascular events benefit the most from a combination therapy consisting of lower doses of modern, metabolically neutral, long-acting medications, especially of dihydropyridine calcium channel blockers and ACE inhibitors. Beta blockers appear to be less beneficial primarily in older patients. Antihypertensive treatment decreases the risk of stroke recurrence in patients with a history of stroke, including those whose blood pressure is considered normal according to the current classification. Evidence supporting such therapy was obtained mostly with the combination of ACE inhibitor plus diuretic agent. As for the optimal treatment of stroke in the acute phase, there is no clear data available. In any case, radical lowering of the blood pressure cannot be recommended.

Key words: stroke / primary prevention / prevention of recurrence / acute phase treatment

Úvod

Cévní mozkové příhody (CMP) představují velmi závažný zdravotnický problém. Jsou třetí nejčastější příčinou úmrtí po srdečních příhodách a zhoubných nádorech a jejich incidence se v průmyslově vyspělých zemích u dospělé populace odhaduje na 0,2 % osob za rok. Mimo to, že CMP často končí fatálně, je neméně závažný fakt, že řada nemocných zůstává trvale postižena: asi jedna třetina nemocných zemře do roka po prodělané CMP, jedna třetina má trvalé následky a jedna třetina se víceméně uzdraví.1 Proto je prevence a léčba CMP nesmírně významná.

Epidemiologická souvislost mezi krevním tlakem a cévními mozkovými příhodami

Dlouhou dobu je již známo, že arteriální hypertenze je zdaleka nejsilnějším rizikovým faktorem pro vznik CMP; svým významem se řadí za neovlivnitelné faktory, jako jsou věk, mužské pohlaví a rodinná anamnéza. Méně významnou roli zde hrají abnormální koncentrace krevních lipidů, což je rozdílné oproti srdečním příhodám.

Vztah krevního tlaku (TK) a výskytu CMP ukázala např. starší práce MacMahona a spoluautorů, kteří zpracovali společně výsledky několika observačních studií. Na skupině celkem 405 000 jedinců bez akutní kardiovaskulární příhody v anamnéze ukázali, že riziko CMP je v průběhu desetiletého sledování lineárně závislé na výchozím TK. Je důležité, že riziko CMP narůstá

kontinuálně již v rozmezí hodnot TK, které arbitrárně považujeme za normotenzi, a to od 115/70 mm Hg. Nárůst diastolického TK o 5 mm Hg je spojen se zvýšením incidence CMP asi o jednu třetinu. V dalších pracích bylo prokázáno, že vztah CMP se systolickým TK je ještě těsnější. Některé studie s využitím 24hodinového ambulantního monitorování TK ukázaly, že jedinci s výrazným ranním vzestupem hodnot TK mají zvýšené riziko CMP.

Význam antihypertenzní léčby v primární prevenci mozkových příhod

Účinnost antihypertenzní léčby ve smyslu snížení výskytu CMP je dlouhodobě známa, a to především u jedinců, kteří mají nekomplikovanou hypertenzi, tj. u těch, kteří jsou léčeni v rámci primární prevence. Souhrnná data ukazuje tabulka 1.

Jsou zde uvedeny výsledky studií, v rámci nichž byli nemocní s hypertenzí randomizováni na aktivní léčbu nebo na placebo, případně jen kontrolováni bez užívání léčiv (jde o klasická data ze starších studií, v současné době by nebylo etické provádět studie kontrolované placebem).

Antihypertenzní léčbou je dosaženo většího poklesu výskytu právě cévních mozkových příhod, zatímco pokles koronárních je menší. Míra snížení se v jednotlivých studiích liší a je závislá na řadě faktorů, mj. na počáteční rizikovosti zařazených nemocných a na hodnotě dosaženého TK.

Velmi důležitý je také počet nemocných v kontrolní skupině, kteří přes randomizaci na placebo užívali aktivní antihypertenzní léčbu: např. ve studii MRC to bylo plných 53 %! Tento fakt značně sníží rozdíl mezi aktivní a kontrolní skupinou. Výskyt nekardiovaskulárních onemocnění není ovlivněn: nedochází k jejich poklesu ani nárůstu.

Ve většině zahrnutých studií byla doba sledování pětiletá; rozdíl hodnot TK mezi intervenovanými a kontrolními skupinami byl zhruba 10–12 mm Hg pro systolický a 5–6 mm Hg pro diastolický TK. Tento rozdíl se může zdát malý, ale je třeba si uvědomit, že i při podávání placeba dochází k poklesu TK a navíc, pokud by byl TK sledován přesnějšími metodami než měřením v ordinaci, především 24hodinovým ambulantním monitorováním, je vysoce pravděpodobné, že by byl rozdíl v hodnotách TK mezi oběma skupinami větší. Je tedy zřejmé, že farmakoterapie hypertenze v primární prevenci vede ke snížení výskytu mozkových příhod. Nedávno byly publikovány výsledky studie HYVET (HYpertension in VETerans). 2

Studie si dala za cíl prokázat, zda zahájení antihypertenzní léčby u nejstarší věkové skupiny, tj. nad 80 let, je smysluplné a pozitivně ovlivní prognózu. Důkaz o prospěšnosti léčby v této skupině zatím chyběl. Hlavním vstupním kritériem byl systolický TK 160–199 a diastolický TK 90–109 mm Hg. Do studie bylo zařazeno přes 3 800 nemocných průměrného věku 83,6 let s průměrným TK 173/91 mm Hg. Jedinci byli randomizováni buď na aktivní léčbu, nebo na placebo. Lékem první volby bylo diuretikum indapamid s pomalým uvolňováním v dávce 1,5 mg denně a dalším lékem inhibitor ACE perindopril v dávce 2–4 mg denně. Cílem bylo dosáhnout systolického TK 150 mm Hg a diastolického TK 80 mm Hg. Pokud nemocný potřeboval jinou než studijní antihypertenzní medikaci po dobu delší než tři měsíce, byl z dvojitě slepé fáze studie vyloučen.

Nemocní byli sledováni v průměru necelé dva roky; po této době byla studie předčasně ukončena z etických důvodů. Systolický TK poklesl v aktivně léčené skupině po odečtení vlivu placeba o 15 mm Hg a diastolický o 6 mm Hg, cílových hodnot TK dosáhlo 48 % nemocných v aktivně léčené skupině a 19,9 % nemocných v kontrolní skupině. Primárním sledovaným parametrem byl výskyt všech cévních mozkových příhod. Ten poklesl více v aktivně léčené skupině, ale rozdíl byl za hranicí statistické významnosti (tab. 2).

Pokles dalších parametrů však předčil očekávání: významně poklesl výskyt fatálních mozkových příhod (o 39 %), celková mortalita (o 21 %) a především počet případů srdečního selhání (o 64 %). Lze tedy říci, že léčba je nepochybně prospěšná, přičemž jako nejvýhodnější se jeví kombinační terapie, protože 73 % nemocných bylo léčeno současně indapamidem i perindoprilem. Nadále platí, že léčbu je třeba individuálně zvažovat, a výsledky můžeme vztáhnout pouze na nemocné, kteří byli podobní jedincům zařazeným do studie, tj. samostatně žijícím, se zachovanými kognitivními funkcemi a bez závažných přidružených onemocnění.

Antihypertenzní léčba po prodělané mozkové příhodě

Tato léčba je z praktického hlediska obtížnější, protože řada nemocných s porušenou motorikou a zhoršenými kognitivními funkcemi hůře spolupracuje. Je to však důležité, protože se odhaduje, že asi 7 % nemocných po prodělané CMP nebo transitorní mozkové ischémii má recidivu do jednoho roku. Účinnost této sekundární prevence je prokázána, a to především díky výsledkům studie PROGRESS.3

Tato studie vyšla z několika předpokladů: 1) výskyt CMP je silně závislý na TK; 2) protože však riziko CMP roste s hodnotou TK kontinuálně, odehraje se velká část případů CMP u nemocných, které arbitrárně považujeme za normotenzní, a proto i u nich je třeba testovat, zda antihypertenzní léčba sníží výskyt CMP; 3) inhibitory ACE jsou skupinou léků, která nesnižuje průtok krve mozkem ani v situaci, kdy systémový TK poklesne v důsledku užívání antihypertenzní léčby, takže je předpoklad, že mohou být prospěšné i u nemocných, jejichž mozkové cévní řečiště již bylo poškozeno předchozí příhodou.

Do studie PROGRESS bylo zařazeno přes 6 000 nemocných po prodělané CMP. Byli randomizováni buď na inhibitor ACE perindopril v základní dávce 4 mg, k němuž podle zvážení lékaře mohlo být přidáno diuretikum indapamid, nebo na placebo. Průměrná doba sledování byla čtyři roky. Pokud nemocný užíval nějakou antihypertenzní léčbu, pak testovaná léčba byla podávána navíc ke stávající medikaci. U jedinců na aktivní léčbě se vyskytlo o 28 % méně recidiv CMP než v kontrolní skupině (tab. 3).

Tento pokles byl zaznamenán jak u nemocných, kteří podle vstupního TK byli klasifikováni jako hypertenzní, tak u těch, kteří měli TK v normálním rozmezí. Pokles rizika byl největší u hemoragických cévních mozkových příhod, což se jeví logické, protože právě tyto příhody jsou nejvíce závislé na hodnotě TK. Následná analýza dat ukázala, že prevence recidivy CMP byla výrazně účinnější u těch jedinců, kteří užívali kombinační léčbu perindopril + indapamid oproti jedincům na monoterapii perindoprilem.

Tyto zásadní poznatky jsou také obsaženy v platných doporučeních pro léčbu arteriální hypertenze: antihypertenzní léčba má být podávána všem nemocným po CMP, kteří ji tolerují a kteří mají TK ≥ 130/85 mm Hg; při nižších hodnotách neexistuje jednoznačné doporučení, především kvůli obavám z ortostatické hypotenze. Pokud nemocný dobře snáší léčbu inhibitorem ACE, má být vždy zvažováno časné zahájení kombinační léčby s diuretikem. Uvedené výsledky naznačují, že blokáda renin‑angiotensinového systému může hrát zvláštní roli v ochraně mozkového řečiště. Proto je logické, že byla v této indikaci testována také další látka. Konkrétně šlo o telmisartan, který byl zkoušen ve studii PRoFESS, a to ve fixní dávce 80 mg denně, oproti placebu.4

V této studii byly také souběžně testovány dvě možnosti antiagregační léčby: buď dvakrát denně podávaná kombinace 25 mg kyseliny acetylsalicylové a 200 mg dipyridamolu, nebo jednou denně podaný clopidogrel v dávce 75 mg. Jednalo se tedy o studii s dvojitou randomizací. Základním kritériem pro zařazení byla prodělaná recentní CMP ischemického původu. Léčba byla zahájena v průměru již 15. den, nejdéle do čtyř měsíců po CMP, a byla přidána k ostatní běžné medikaci.

Celkem bylo zařazeno 20 332 nemocných. Šlo o typické starší osoby, které měly ve vysokém procentu rizikové faktory aterosklerózy. Pacienti byli již při zařazení poměrně intenzivně léčeni: téměř polovina z nich užívala statiny a více než jedna třetina inhibitory ACE. Jedinci byli sledováni v průměru po dobu 30 měsíců, jen 0,6 % z nich se během studie vytratilo.

Léčba byla podávána celkem úspěšně, protože na konci sledování užívalo studijní medikaci více než 70 % nemocných v obou větvích (tj. při léčbě telmisartanem a podávání placeba) a jen 2,5 % nemocných v kontrolní skupině užívala na konci sledování některý ze sartanů. Rozdíl v systolickém TK mezi těmito dvěma skupinami činil 5,4 mm Hg po měsíci léčby a 3,8 mm Hg po jednom roce. Primárním cílem studie bylo snížit pravděpodobnost recidivy cévní mozkové příhody. Rozdíl mezi oběma větvemi nebyl statisticky významný. Také další předem definované cíle nebyly významně ovlivněny, byla jen naznačena tendence k nižší incidenci diabetes mellitus a nižší kardiovaskulární mortalitě při aktivní léčbě.

Co se týká antiagregační léčby, ovlivnění primárního cíle i většiny ostatních cílů bylo stejné. Při léčbě kyselinou acetylsalicylovou a dipyridamolem se významně méně často manifestovalo srdeční selhání nebo se zhoršilo již stávající, naproti tomu riziko závažného krvácení, zvláště intrakraniální hemoragie, bylo vyšší.

Vztah této léčby k srdečnímu selhání není jasný, autoři spekulují na základě menší klinické studie, že dipyridamol může vést k vyššímu průtoku krve koronárními tepnami a vzniku kolaterál. Nemocní, kteří užívali kombinaci kyseliny acetylsalicylové a dipyridamolu, častěji trpěli bolestí hlavy: u 5,9 % byla bolest hlavy důvodem ukončení studie oproti 0,9 % při léčbě clopidogrelem.

Studie PRoFESS tedy přinesla určité zklamání. Co se týká léčby telmisartanem, je třeba srovnat výsledky se studií PROGRESS, která se stala základem pro sekundární prevenci CMP. Mezi těmito studiemi existuje několik rozdílů. Ve studii PROGRESS došlo k výraznějšímu poklesu TK (o 12/5 mm Hg), než jaký byl pozorován po telmisartanu. Dalším podstatným rozdílem je trvání studie. Zatímco studie PRoFESS trvala v průměru 2,5 roku, u studie PROGRESS to byly čtyři roky.

Vzhledem k faktu, že ani ve studii PROGRESS nebyl prokázán žádný efekt aktivní léčby na výskyt CMP v prvních šesti měsících, je doba sledování zásadní, protože preventivní účinek léčby se projeví teprve v dlouhodobém horizontu. Určitou nevýhodou studie PRoFESS může být také fakt, že mnoho nemocných užívalo kromě studijní medikace inhibitory ACE, takže pokud je sekundárně preventivní účinek po prodělané CMP specifický pro látky blokující systém renin‑angiotensin, mohly inhibitory ACE zmenšit rozdíl mezi aktivní a kontrolní skupinou.

Krevní tlak v akutní fázi cévní mozkové příhody

V této oblasti máme daleko méně dat a současná doporučení jsou výsledkem empirického přístupu a neopírají se o důkazy. U CMP ischemického původu se doporučuje snižovat TK v akutní fázi, pokud jeho hodnota přesáhne hranici 220/120 mm Hg, u hemoragické příhody při TK nad 180/105 mm Hg (pro správný léčebný postup je však nejdůležitější zjistit přesnější příčinu CMP, tj. především vyloučit mozkové krvácení, kdy dochází k výraznému vzestupu TK).

Pokud je TK nižší než uvedené hranice, je třeba postupovat individuálně. Prudké snížení TK zvláště u nemocného, který je dlouhodobě adaptován na vysoký TK, může vést k mozkové hypoperfuzi a zhoršení stavu.

Bylo provedeno jen málo randomizovaných studií testujících léčbu u akutních nemocných. Patrně nejstarší je studie BEST, kde bylo zkoušeno perorální podání beta‑blokátoru.

Výsledky byly zklamáním, protože se ukázalo, že léčba atenololem (nebo propranololem) podaným během prvních 48 hodin významně zhoršila prognózu oproti placebu u skupiny 302 nemocných s akutní CMP. V jiné studii byl testován blokátor vápníku nimodipin podaný intravenózně, opět oproti placebu. I zde byl však zkoušený lék horší než placebo, navíc se ukázalo, že čím větší byla dávka nimodipinu a čím nižší byl dosažený TK, tím horší byla prognóza.

Jedinou poměrně úspěšnou terapeutickou prací byla studie ACCESS (Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke Survivors). Byla to menší studie (celkem bylo zařazeno 339 jedinců); jedinci léčení candesartanem měli nižší mortalitu v průběhu 12 měsíců.

Tato studie byla podnětem k provedení rozsáhlé studie SCAST, jejíž výsledky byly nedávno publikovány.5 Více než 2 000 nemocných s akutní CMP bylo randomizováno na candesartan nebo na placebo; léčba byla podávána po dobu sedmi dnů v akutní fázi CMP, a to ve vzestupných dávkách od 4 do 16 mg candesartanu (nebo placeba). Výsledky přinesly opět zklamání, protože nebyl shledán žádný rozdíl v mortalitě a výskytu kardiovaskulárních příhod v šesti měsících od CMP a funkční stav měřený pomocí Rankinovy škály byl mírně horší při akutní léčbě.

Možnosti účinnější prevence CMP

Nabízí se otázka, zda jsme schopni zabránit většímu počtu cévních mozkových příhod než dosud. Podle současných znalostí se zdá, že můžeme být lepší hned v několika aspektech. Snížení TK u hypertoniků v primární prevenci není dostatečné.

Ve většině dlouhodobých intervenčních studií provedených u nemocných s hypertenzí došlo k poklesu průměrného diastolického TK pod 90 mm Hg, což je v současné době považováno za dostačující, alespoň u hypertoniků bez diabetu a renálních komplikací.

Na druhou stranu, kontrola systolického TK byla velmi špatná, protože průměrné hodnoty ≤ 140 mm Hg nebylo dosaženo téměř v žádné ze studií; především u pacientů, kde byla výchozí hodnota TK vysoká, byly hodnoty TK vzdáleny od tohoto terapeutického cíle nejvíce.

Navíc si je třeba uvědomit, že nemocní zařazení do dlouhodobé studie mají mimořádnou péči a lékaři se snaží jejich TK normalizovat tak, jak stanoví protokol. Kontrola hypertenze v běžné praxi je nepochybně horší. Proto dostatečné snížení především systolického TK je jednou z cest úspěšnější primární prevence CMP.

Je zapotřebí důsledně podávat antihypertenziva v rámci sekundární prevence, tj. po prodělané CMP, a to i při výchozích hodnotách TK, které ještě spadají do pásma normotenze. Je třeba věnovat pozornost výběru správného antihypertenziva. Stále platí, že na prvním místě je snížení TK k normálním hodnotám, což je nejdůležitější v prevenci kardiovaskulárních příhod.

Dnes je však jasné, jak vyplývá z výsledků výše uvedených studií, že jednotlivé skupiny léčiv mají své specifické vlastnosti, které mohou být výhodné pro určité nemocné. Je také prokázáno, že kombinační léčba přípravky z různých skupin antihypertenziv má své výhody: díky ní snáze dosáhneme normalizace TK a příznivé účinky jednotlivých léčiv se mohou doplňovat.

Nejnovější studií, která přinesla významné výsledky ohledně kombinační léčby, je ASCOT (Anglo‑Scandinavian Cardiovascular Outcomes Trial). Ta ukázala, že kombinace dihydropyridinu s inhibitorem ACE dokáže lépe předcházet kardiovaskulárním příhodám včetně CMP než léčba beta‑blokátorem a diuretikem. Proto se tato kombinace jeví jako nejvýhodnější, a to především v primární prevenci u jedinců s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. U starších hypertoniků má stále důležité místo kombinace diuretika a inhibitoru ACE, jak ukázala studie HYVET.

Tato kombinace je zdůvodnitelná také tím, že jejich TK je citlivý na příjem soli a diuretikum jim pomůže vyrovnat se se solnou náloží při úbytku glomerulů, k němuž ve vyšším věku dochází.

Závěrem lze konstatovat, že antihypertenzní léčba představuje pilíř primární i sekundární prevence cévních mozkových příhod. Tato léčba je sice často ekonomicky nákladná, ale je opřena o nezvratné důkazy poskytnuté dlouhodobými studiemi. Naproti tomu pádné argumenty pro užití přípravků typu nootropik, reologik a vazodilatancií většinou chybějí, a proto bychom neměli plýtvat prostředky při jejich předepisování, aby nemocným mohla být poskytnuta léčba, která jim nepochybně prospívá.

Prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc.
II. interní klinika Lékařské fakulty a Fakultní nemocnice, Plzeň

Literatura
1. Chalmers J, Beilin L, Mancia G, et al. International Society
of Hypertension: statements on blood pressure and stroke.
J Hypertension 2003;21:649–650.
2. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension
in patients 80 years of age or older. N Engl J Med
2008;358:1–12.
3. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril‑based
blood‑pressure‑lowering regimen among
6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic
attack. Lancet 2001;358:1033–1041.
4. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL, et al. Telmisartan to prevent
recurrent stroke and cardiovascular events. NEJM 2008;
359:1225–1237.
5. Sandset EC, Bath PM, Boysen G, et al. The angiotensin‑receptor
blocker candesartan for treatment of acute stroke (SCAST):
a randomised, placebo‑controlled, double‑blind trial. Lancet
2011;377:741–750.

Zdroj: Medicína po promoci