Ulcerózní kolitida není „ta lehčí“ nemoc

Gastroenterologové nejen z Evropy se sjeli koncem října do Barcelony na vrcholnou mezinárodní akci věnovanou problematice chorob zažívacího ústrojí – United European Gastroenterology Week (UEGW). V rámci tohoto kongresu proběhlo také sympozium podporované společností Abbvie. To nabídlo komplexní pohled na ulcerózní kolitidu – včetně farmakoekonomických dat, důrazu na kvalitu života pacientů anebo léčebných postupů, které se teprve objevují na horizontu.

Idiopatické střevní záněty patří mezi ty skupiny chorob, u kterých v posledním desetiletí došlo k zásadní změně algoritmů léčby. Na to, jak se posunuly terapeutické možnosti u ulcerózní kolitidy, se zaměřilo sympozium společnosti Abbvie, které bylo součástí programu kongresu UEGW. Otevřel je prof. Julián Panés, gastroenterolog, jenž vede program léčby idiopatických střevních zánětů na Hospital Clinic v Barceloně. Připomněl, že tak jako u jiných chorob, v jejichž etiologii dominují autoimunitní procesy, jsme i u ulcerózní kolitidy svědky kontinuálního nárůstu incidence, a tím i prevalence. V současnosti je v Evropě diagnostikováno kolem 25 nových případů na 100 000 obyvatel ročně. Ulcerózní kolitida je chronické, progresivní onemocnění charakterizované zánětem sliznice střeva. Do jeho klinického obrazu patří krvavé průjmy, bolesti břicha, inkontinence stolice, urgence či spasmy. „Jen polovina pacientů je přitom v remisi, zbytek trvale trpí symptomy nemoci,“ zdůraznil prof. Panés. U řady pacientů je nezbytný radikální chirurgický výkon na střevě. „Podle studie IBSEN (Solberg IC et al., Scand J Gastroenterol. 2009;44:431–440) během deseti let desetina dospělých nemocných podstoupí kolektomii, v pediatrické populaci je to ještě horší,“ upozornil prof. Panés. Ulcerózní kolitida bývá asociována se zvýšeným rizikem kolorektálního karcinomu – není přitom snadné říci o kolik, mezi jednotlivými studiemi se vyčíslení tohoto rizika značně liší. Spolu s nástupem nových léčebných možností a dostupností kolonoskopie se tyto odhady snižují, přes tento pokles ale nemocní s ulcerózní kolitidou stále umírají dříve. Mortalita těchto pacientů je až o deset procent vyšší než ve věkově srovnatelné obecné populaci. Tato nemoc ale především život výrazně zhoršuje. To prof. Panés doložil na příkladu studie IMPACT (Lönnfors S et al., J Crohns Colitis. 2013;7(Suppl 1):S19–S20).

Ta se zaměřila na hodnocení kvality života u 5 000 pacientů s idiopatickými střevními záněty, z nichž třetina měla ulcerózní kolitidu. „Všeobecně se má za to, že ulcerózní kolitida je ve srovnání s Crohnovou chorobou méně závažná. Dopad těchto dvou nemocí na běžný život je ale velmi podobný – a velmi destruktivní. Plných 60 procent nemocných má obavy, že bude kvůli svému onemocnění příliš často chybět v práci, čtvrtina se cítí limitována v sociálních aktivitách, pětinu obtěžuje během pobytu na pracovišti iritabilita. Ulcerózní kolitida snižuje kvalitu života více než astma, migréna nebo revmatoidní artritida. Nemůžeme proto nechat pacienty s mírnými symptomy, musíme usilovat o úplnou kontrolu onemocnění.“

Co vidí pacienti jinak než zdravotníci

Prof. Panés také zdůraznil, že kolektomie není obnovení normálního života – kvalita života pacientů po operaci zůstává výrazně snížená. Třetina pacientů má po výkonu komplikace – nejčastěji infekci nebo komplikace spojené s nefunkčností ileoanálního pouche. V dlouhodobém horizontu se velká část pacientů potýká s infertilitou.

Všechny tyto dopady na běžný život zdravotníci ne vždy dokáží správně odhadnout a vyhodnotit. To ukázala například studie (Schreiber S et al., J Crohns Colitis. 2013;7:497–509), ve které investigátoři oslovili 775 pacientů, 475 lékařů a 50 sester ze šesti vyspělých zemí. Vždy je zajímalo, jak svou situaci vidí sám pacient a jak jeho stav popisují zdravotníci. Prakticky ve všech doménách vnímali pacienti své potíže jako závažnější, než jak je hodnotili zdravotníci, ať už jde o počet exacerbací, nebo kvalitu života. S tvrzením, že u konkrétního nemocného jsou symptomy kompletně nebo z převážné části pod kontrolou, se ztotožnilo 43 procent lékařů a jen 26 procent pacientů. „Také důležitost některých symptomů zdravotníci hodnotí jinak. V porovnání s pacienty například podceňují bolest,“ komentoval tuto studii prof. Panés.

Účinnější léky, ambicióznější cíle

Spolu s rozvojem terapeutických možností, především v podobě léků ze skupiny biologik, se změnily i cíle terapie ulcerózní kolitidy. Ty se posunuly z léčby symptomů, indukce a udržení remise k přísnějším kritériím, jako jsou slizniční hojení, udržení remise bez kortikosteroidů, zabránění hospitalizaci, nutnosti chirurgického řešení, zabránění invaliditě a zlepšení kvality života. Na tento vývoj se zaměřil Edouard Louis, vedoucí gastroenterolog univerzitní nemocnice v belgickém Liége. „I když zdravotníci a pacienti používají jiná slova, mluví o tomtéž. Cíle verbalizujeme různě, ale myslíme to stejně. Pacient přichází s tím, že se chce zbavit symptomů, my říkáme, že je nutné dosáhnout remise.“ V tom nové léky přinášejí jednoznačný benefit. To prof. Louis ukázal na programu klinického hodnocení ULTRA. Ten se zaměřil na potenciál plně humánní anti‑TNF protilátky adalimumabu pro navození a udržení remise u pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří nedostatečně odpovídají na konvenční terapii. Ve studii ULTRA1 (Gut. 2011 Jun;60(6):780–787) sledování trvalo 8 týdnů. Celkem 576 pacientů bylo rozděleno do tří skupin: buď k léčbě adalimumabem ve dvou různých dávkováních, nebo do kontrolní skupiny s placebem. 

Všichni zároveň dostávali standardní a neměnnou konvenční terapii. V osmém týdnu bylo u nemocných léčených vyšší dávkou adalimumabu dvakrát pravděpodobnější, že dosáhnou remise, než u pacientů na placebu (18,5 % vs. 9,2 %; p = 0,031).

Na toto hodnocení navázala studie ULTRA2 (Gastroenterology. 2012 Feb;142(2):257–265). Ta již trvala 52 týdnů a zaměřila se na efekt adalimumabu na udržení remise. Vstoupilo do ní 494 pacientů, u nichž se v posledních třech měsících nedařilo dostat onemocnění pod kontrolu navzdory konvenční léčbě. Nemocní ve větvi se studijní látkou dostávali adalimumab v dávce 80 mg každé dva týdny (první dvě dávky 160 mg), v kontrolní větvi bylo opět podáváno placebo. Signifikantně větší podíl nemocných léčených adalimumabem dosáhl v osmém týdnu remise a udržel se v ní po celou roční dobu sledování. Na konci sledování byl rozdíl v počtu pacientů v remisi dvojnásobný. Tento výsledek se však nedostavil u pacientů, kteří již byly předléčeni některým jiným anti‑TNF přípravkem. Přibližně polovina nemocných sledovaných v rámci studií ULTRA1 a ULTRA2 poté vstoupila do studie ULTRA3 (Colombel JF et al., J Crohns Colitis. 2014;8(Suppl 1);S306) – ta již byla otevřená a jejím cílem byl sběr dlouhodobých dat. Adalimumab v dávce 40 mg zde byl podáván všem nemocným. Závěry studie ULTRA3 byly prezentovány na loňském kongresu ECCO‑IBD a ukazují, že účinek adalimumabu přetrvává i po čtyřech letech. Při vstupu do studie bylo v remisi 52 procent nemocných při hodnocení podle Partial Mayo Score a u 70 procent bylo přítomno slizniční hojení. Po čtyřech letech bylo v remisi 46,4 procenta pacientů a slizniční hojení bylo dokumentováno u 50 procent. V tomto souboru s 592 pacienty bylo během čtyř let zaznamenáno 59 hospitalizací z důvodu zhoršení ulcerózní kolitidy a 16 kolektomií.

Pacienti i lékaři se někdy rozcházejí v tom, jaké riziko nežádoucích účinků je ještě přijatelné výměnou za remisi. Nicméně se shodnou na požadavku, že prospěch z léčby by měl být vždy větší než zátěž nežádoucích účinků. Z tohoto pohledu jsou uklidňující aktualizovaná data, hodnotící bezpečnost léčby adalimumabem z dlouhodobého pohledu. Ta byla prezentována právě na kongresu UEGW (Colombel JF et al., presented at UEGW 2015; Barcelona, Španělsko, Abstrakt 3730).

Tato analýza zahrnovala údaje o dospělých pacientech léčených pro Crohnovu chorobu či ulcerózní kolitidu v rámci studií třetí fáze a jejich extenzí. Takových nemocných bylo celkem 3 689, z toho 1 789 s ulcerózní kolitidou. Celkem bylo takto monitorováno 4 800 let léčby. Toto hodnocení potvrdilo dřívější pozorování, že adalimumab je dobře tolerovaný lék. Obecně byl výskyt nežádoucích účinků v čase setrvalý, s výjimkou infekčních komplikací, které postupně klesaly. Nebyly zaznamenány žádné signály, které by vzbuzovaly obavy z delší terapie. Na 100 let léčby připadlo 19 závažnějších nežádoucích účinků, z toho deset takových, které vedly k přerušení terapie.

K podobným závěrům vedou i analýzy neintervenčního registru PYRAMIDA. Do něj se informace o léčbě adalimumabem v reálné praxi zadávají již šest let a nyní kumuluje data o celkem 16 000 letech expozice léku. Vyplývá z něj, že mezi důvody přerušení léčby figurují nežádoucí účinky jen ze 14 procent.

Jako u většiny chronických onemocnění je i u ulcerózní kolitidy podmínkou kontroly onemocnění, aby pacient převzal svůj díl odpovědnosti. Až příliš často nemocní léky prostě neberou. Idiopatické střevní záněty mají některá specifika, kvůli kterým se adherence dále snižuje – postihují mladší nemocné, kteří se zároveň snaží vést profesionální a rodinný život. Aktivita onemocnění je velmi kolísavá, a tak zvláště v období remise pacienti snadno podlehnou dojmu, že léky nepotřebují. Aby pacient spolupracoval, musí být edukovaný. Tento proces však nemusí probíhat jen v ordinaci. To potvrdila i dánská studie (Elkjaer M et al., Gut. 2010;59:1652–1661), ve které nemocní s ulcerózní kolitidou procházeli speciálním programem s využitím elektronických materiálů s prvky zpětné vazby. Jejich adherence stoupla oproti kontrolní skupině o třicet procent. Medián trvání relapsu byl ve skupině s aktivní intervencí 18 dní oproti 77 dnům u kontrol (více informací http:// www.constant‑care.dk).

Aktuálním změnám v terapii ulcerózní kolitidy, které jsou teprve na obzoru, se věnoval prof. Paul Rutgeers z univerzity v belgické Lovani. Upozornil na to, že stále větší důraz se klade na slizniční hojení jako na důležitý faktor pro hodnocení agresivity onemocnění. „Je například prokázán vztah mezi přítomností slizničního hojení v jednom roce od stanovení diagnózy a nutností kolektomie v následujícím pětiletém období. Pro udržení střevní sliznice bez ulcerací má podle všeho význam dostatečná a trvalá koncentrace biologické léčby v plazmě. U adalimumabu máme pro toto tvrzení i data – jeho koncentrace koreluje se slizničním hojením“ (Sandborn WJ et al., Gastroenterology. 2012;142:257–265).

U transplantace stolice záleží na dárci

Jednu z možných cest, jak se posunout dále, představuje transplantace stolice. Tu hodnotila letos publikovaná studie (Moayyedi P et al., Gastroenterology. 2015;149:102–109), v jejímž rámci podstoupilo 38 nemocných s aktivní ulcerózní kolitidou přenos tohoto biologického materiálu od zdravého dárce ve formě klyzmatu, kontrolní skupině 37 nemocných bylo stejnou cestou aplikováno placebo. Po sedmi týdnech se v remisi nacházelo devět pacientů po transplantaci a jen dva nemocní z kontrolní větve. Mezi oběma skupinami nebyly rozdíly, pokud jde o nežádoucí reakce na léčbu. Tato malá studie naznačuje, že záleží na specifických vlastnostech transplantované stolice. „Sedm z devíti transplantovaných pacientů v remisi dostalo biologický materiál od jednoho dárce. Není však bohužel jasné, proč byl zrovna tento materiál tak úspěšný. Stolice nemocných po transplantaci také vykazovala větší mikrobiální diverzitu v porovnání s výchozím stavem i kontrolní skupinou,“ uvedl prof. Rutgeers.

Dostáváme v biosimilars to, na co jsme zvyklí?

Jednou ze zásadních změn, se kterou se gastroenterologové právě vyrovnávají, je nástup biosimilars, tedy biologicky podobných léčivých přípravků, do léčby idiopatických středních zánětů. Lékaři pochopitelně chtějí mít jistotu, že v biosimilars dostávají skutečně to, na co jsou zvyklí u originálního přípravku. Na kongresu UEGW se o tom hovořilo v celé řadě sekcí a také na dalším sympoziu podpořeném společností Abbvie. Prof. Geert D’Hanens z Academic Medical Centre v Amsterdamu zde mimo jiné odpovídal na otázku, proč v této souvislosti nelze používat pojem generika. „Vzhledem ke složitosti výroby biologických léčiv a komplexnosti jejich struktury stoprocentní shodu nového přípravku s originálním lékem nelze zajistit. Biologické léky představují molekuly zcela jiných charakteristik než konvenční léčiva. Konkrétně relativní atomová hmotnost adalimumabu je 148 000 daltonů a jeho molekula obsahuje 1 330 aminokyselin. Pro porovnání například kyselina acetylsalicylová má 180 daltonů a žádnou aminokyselinu.“

Pro podporu biosimilars se někdy argumentuje tím, že i originální léky vykazují určitou biologickou variabilitu a jejich jednotlivé šarže se mohou od sebe lišit. Například originální infliximab už prošel 37 změnami výrobního procesu. „U adalimumabu Evropská léková agentura povolila 21 takových změn. Ty byly většinou dány nutností zvětšit produkci a otevřít novou výrobu. Nebyly však změněny vlastní buněčné linie ani buněčná média,“ upozornil prof. D’Hanens.

Od nástupu biosimilars si plátci zdravotní péče slibují značnou finanční úsporu. Je ovšem otázka, do jaké míry je možné lékařům a pacientům záměnu originálního přípravku za biosimilars vnutit. „Pacienti, kteří jsou v remisi a tolerují léčbu, lék měnit pochopitelně nechtějí, pro ně by změna mohla být jen k horšímu. Pokud k záměně dochází z medicínských důvodů, ať už kvůli nedostatečné účinnosti, nebo nežádoucím účinkům, je to zcela v pořádku a děláme to zcela běžně. Ekonomicky motivovaná záměna je ale něco zcela jiného,“ uvedl prof. Remo Panaccione, který vede program léčby idiopatických střevních zánětu na univerzitě v kanadském Calgary, a dodal: „Zatím nejsou data, která by mohla zcela uklidnit naše obavy, že záměnou pacienta ohrozíme.“

Zdroj: