Ukazuje Odyssey novou cestu?

Význam jména jednoho z hrdinů řeckých bájí Odyssea znamená „vůdce, který ukazuje cestu“ – a zdá se, že série studií ODYSSEY ukazuje jednu z nových cest k účinnému snižování koncentrací LDL cholesterolu, minimálně u určité skupiny pacientů.

Výsledky hned čtyř studií, jež byly prezentovány v průběhu kongresu ESC v Barceloně, vzbuzují velké naděje týkající se nového, injekčně podávaného hypolipidemika alirocumabu; ten dramaticky snižuje koncentrace LDL cholesterolu u vysoce rizikových pacientů, jimž se nedařilo dosahovat cílových hodnot LDL cholesterolu ani maximálně tolerovanými dávkami statinu a/nebo ezetomibu.

Alirocumab, který je dodáván v předplněných injekčních stříkačkách podobných tzv. inzulinovým perům užívaným pacienty s diabetem, je představitelem zcela nové třídy léčiv, označovaných jako inhibitory proprotein konvertáza subtilisin kexinu 9 (PCSK9). PCSK9 je nově objevený enzym, který se účastní intracelulární a extracelulární regulace exprese LDL receptoru. Jedná se o proteázu, která je přítomná v řadě tkání (střevo, ledviny, nervový systém, ale predominantně játra) a která má významnou úlohu v metabolismu cholesterolu. PCSK9 je regulován obsahem cholesterolu v dietě a buňkách a zcela jednoznačně a zásadně ovlivňuje koncentraci LDL receptorů, které degraduje. Proto může inhibice PCSK9 navodit zvýšení koncentrace těchto receptorů, zvýšené vychytávání LDL v játrech a snížení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu. Léčba inhibitory PCSK9 působí synergicky s léčbou statiny a vede ke zvýšení počtu LDL receptorů v játrech; inhibice PCSK9 tak představuje velice atraktivní nový způsob léčby vysokých koncentrací aterogenních lipoproteinů a posiluje snížení LDL cholesterolu při léčbě statiny.

V Barceloně byly v rámci sekce Hot Line prezentovány definitivní nebo průběžné výsledky hned čtyř studií s tímto novým preparátem – byly to studie ODYSSSEY LONG TERM, ODYSSEY COMBO II a ODYSSEY FH I a FH II.

Do studie ODYSSEY LONG TERM bylo zařazeno 2 431 pacientů se zvýšenými koncentracemi LDL cholesterolu a ischemickou chorobou srdeční v anamnéze nebo s heterozygotní familiární hypercholesterolémií. Výchozí hodnota LDL cholesterolu byla u všech pacientů nejméně 1,8 mmol/l. Účastníci byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – první (1 553 pacientů) dostávala alirocumab (jedna injekce o obsahu 150 ml jednou za dva týdny), druhá placebové injekce.

Účinnost léčby byla hodnocena po 24 týdnech studie, analýza na základě předem specifikovaných faktorů pak byla provedena po jednom roce. Již po 24 týdnech byl v aktivně léčené skupině zaznamenán pokles koncentrace LDL cholesterolu o 61 %, zatímco v placebové skupině došlo k vzestupu o 1 % (p < 0,0001). Studie dále pokračuje, přičemž 78 týdnů léčby absolvovala celkem asi čtvrtina pacientů.

Podle dr. Jennifer Robinsonové z Iowa University, která výsledky studie v Barceloně prezentovala, je cílovou populací pro alirocumab přibližně 15 % osob se zvýšenými hodnotami LDL cholesterolu, kteří netolerují statinovou léčbu nebo mají heterozygotní familiární hypercholesterolémii.

Ve druhé z prezentovaných studií (ODYSSEY COMBO II) užívalo 720 randomizovaně určených pacientů alirocumab plus maximálně tolerovanou dávka statinu nebo ezetimibu, kontrolní skupina placebo. Jak uvedl Christopher P. Cannon (Harvard Clinical Research Center, Boston), aktivně léčení vysoce rizikoví pacienti dosahovali již po 24 týdnech poklesu LDL cholesterolu oproti výchozí hodnotě o 51 % a oproti pacientům léčeným placebem + ezetimibem o 30 %. Cannon mimo jiné na otázku po adherenci pacientů k injekční léčbě uvedl, že byla překvapivě dobrá a nebylo tedy nutné přijímat jakákoli specifická opatření.

Konečně třetí a čtvrtou studií byly ODYSSEY FH I a FH II; do nich bylo zařazeno celkem 735 pacientů s familiární heterozygotní hypercholesterolémií, kteří byli randomizovaně rozděleni do skupin léčených alirocumabem (n = 323 ve studii FH I a n = 167 ve studii FH II) nebo placebem. Všichni byli předtím léčeni maximálně tolerovanými dávkami statinů a ezetimibu, měli výchozí koncentrace LDL cholesterolu 3,75 (FH I), respektive 3,5 mmol/l (FH II). Jak v Barceloně prezentoval dr. Michel Farnier (Dijon), u nemocných léčených po 24 týdnů alirocumabem poklesly výchozí hodnoty LDL cholesterolu ve srovnání s placebovou skupinou o 48 % (p < 0,0001), přičemž tento pokles přetrvával i po 52 týdnech.

Zbývá dodat, že ve všech uvedených studiích programu ODYSSEY bylo dosaženo cílových hodnot LDL cholesterolu 1,8 až 2,6 mmol/l a že nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky při léčbě alirocumabem byly reakce v místě vpichu injekce, infekce horních dýchacích cest, závratě, bolesti hlavy a myalgie.

Trend ke snížení mortality

A co říci závěrem? Jistě platí, že samotné hodnoty LDL cholesterolu jsou pouze zástupné ukazatele; jakkoli jsou impresivní, nejspíše by bylo předčasné jen na jejich základě ihned tvrdit, že stejně pozitivní budou i jejich klinické dopady v podobě snížené kardiovaskulární morbidity a mortality. Nicméně podle prof. Robinsonové minimálně jedna studie hodnotící tyto jednoznačné klinické výsledky v post‑hoc analýze ukázala, že pacienti léčení alirocumabem plus maximálně tolerovanou dávkou statinu dosahovali v průměru po 65 týdnech léčby oproti kontrolám pokles kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních infarktů myokardu, cévních mozkových příhod nebo hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris o 54 %! Absolutní počet všech sledovaných příhod byl ve skupině léčené alirocumabem pouze 1,4 %, zatímco v placebové skupině 3 procenta.

Zdroj: