Udržovací léčba CIDP pomocí subkutánní IG terapie
Chronická zánětlivá demyelinizační neuropatie (CIDP) je imunopatologicky zprostředkované onemocnění postihující myelin periferních nervů. Základem úspěšného managementu tohoto onemocnění je včasná a správná diagnostika. Pozdní stanovení diagnózy je totiž spojeno s ireverzibilní axonální ztrátou, jež vede ke kumulované disabilitě. Díky standardizaci diagnostických algoritmů se daří zkracovat dobu mezi manifestací příznaků a stanovením diagnózy. Tlak na diagnostickou bdělost je dán také novými účinnými léčebnými možnostmi.
Na dubnovém XVII. českém a slovenském neuromuskulárním kongresu v Brně proběhlo satelitní sympozium, jehož cílem bylo shrnout současné postupy v diagnostice CIDP a představit první klinické zkušenosti s facilitovanými subkutánními imunoglobuliny (fSCIG), které jsou v České republice dostupné a jsou hrazeny jako léčivý přípravek HyQvia.
Diagnostický postup u CIDP
MUDr. Radim Mazanec, Ph.D., z Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, Praha, připomněl, že včasná a správná diagnostika CIDP je základem úspěchu v boji s tímto závažným onemocněním. Na přelomu 80. let minulého století měla až pětina pacientů s CIDP jinou diagnózu (Dyck et al., Ann Neurol. 1981). Podle podstatně novějších dat (Dimachkie et al., Curr Treat Options Neurol. 2013) to však byla téměř polovina pacientů referovaných do neuromuskulárního centra. Díky moderním doporučeným postupům se nicméně zkracuje doba mezi manifestací příznaků a stanovením diagnózy. „V roce 2008 to bylo až 38 měsíců, o sedm let později 11 měsíců a v roce 2018 se doba zkrátila, konkrétně v kohortě slovenských pacientů, na sedm měsíců. Standardizace diagnostických algoritmů tedy má význam,“ zdůraznil MUDr. Mazanec. Je známo, že pozdní diagnostika je spojena s ireverzibilní axonální ztrátou, jež vede ke kumulované disabilitě pacienta, ztrátě schopnosti pracovat a k trvalému a výraznému zhoršení kvality života. Jinak řečeno, platí, že čas je axon (time is axon). Bez rizik ale není ani opačná situace, tedy falešně pozitivní diagnóza, ke které častěji dochází u variant CIDP. Následkem bývá dlouhodobá imunoterapie špatně určeného onemocnění, riziko nežádoucích účinků a samozřejmě neodůvodněné finanční náklady.
Udávaná prevalence CIDP se pohybuje v rozmezí 1,97–7/100 000. Může se rozvinout v jakémkoli věku, nejčastěji však mezi 40. a 60. rokem života, a častěji postihuje muže. Pro diagnostiku CIDP bohužel chybí specifický biomarker, takže diagnostika může být obtížná. CIDP může mít chronický progresivní nebo recidivující průběh postihující senzitivní a motorické nervy, zatímco poškození kraniálních nervů nebo klinicky významné postižení autonomního systému je méně časté.
Snaha nedělat chyby a léčit včas vedla k aktualizaci doporučených postupů před třemi lety (Van Den Bergh et al., EAN/Peripheral Nerve Society guidelines 2021). Senzitivita kritérií pro CIDP se zde pohybuje na úrovni 81 procent a u možné CIDP 88 procent, specificita pak na úrovni 97 procent a 86 procent, resp. jak dodal MUDr. Mazanec, kvalita těchto kritérií byla následně potvrzena validačními studiemi (Rajabally 2022, Doneddu 2022).
Zmíněné guidelines rozlišují dva typy CIDP, tzv. typickou CIDP (tvoří nadpoloviční většinu případů) a tzv. CIDP varianty (zbylý podíl případů), z pohledu diagnostické jistoty hovoří o CIDP a možné CIDP. Diagnostika se opírá o klinické příznaky, elektrodiagnostické testy (EMG) a laboratorní testy.
Typická CIDP nejčastěji začíná paresteziemi a slabostí distálních končetin vedoucí k poruchám chůze. V klinickém vyšetření je přítomen obraz symetrické slabosti proximálních nebo distálních svalů bez atrofie, senzitivní deficity a snížené nebo chybějící myotatické reflexy. Průběh onemocnění může být chronicko‑progresivní (> 8 týdnů) nebo relabující‑remitující. Ve zhruba 16 procentech případů se CIDP může projevit akutním nástupem během čtyř týdnů (A‑CIDP). V praxi složitější může být diagnostika variant CIDP, kterých aktuální guidelines rozlišují pět. Distální CIDP je spojena s distální poruchou čití a slabostí dolních končetin. Multifokální CIDP se senzitivním deficitem a svalovou slabostí, obvykle asymetricky, v multifokální distribuci, predominantně na horní končetině.
Třetí fenotyp, fokální CIDP, způsobuje senzitivní deficit a svalovou slabost pouze na jedné končetině. Pro motorickou CIDP jsou typické motorické symptomy bez poruchy čití a pro senzitivní CIDP pak senzitivní symptomy bez poruchy motoriky. „Pozor, u senzitivní CIDP často dochází k přechodu do typické CIDP,“ upozornil MUDr. Mazanec a dodal, že mezi CIDP podle doporučených postupů definitivně nepatří IgM paraproteinémie s anti‑MAG Ab, chronická dysimunitní senzitivní polyradikulitida (CISP) a nodo/paranodopatie. Nodopatie je protilátkami zprostředkované onemocnění, které je cíleno na proteiny ze skupiny neurofascinů v oblasti nodální a paranodální. Tito pacienti sice splňují klinická a elektrodiagnostická kritéria pro CIDP, ale liší se tím, že mívají často akutní nástup, tremor, až imobilizující ataxii, častěji postižení hlavových nervů, především ale u nich nefunguje prvoliniová imunoterapie.
„Mezinárodní guidelines se velmi zabývají elektrodiagnostickými kritérii CIDP. Zdůraznil bych, že čím víc nervů vyšetříme, tím vyšší je šance na správnou diagnózu. Má jít o minimálně čtyři motorické a čtyři senzitivní nervy. Guidelines také zavádějí pro kritérium kondukčního bloku redukci amplitudy proximálního CMAP, tedy sumárního akčního potenciálu svalu, o 30 procent,“ řekl MUDr. Mazanec. Důležité je podle něj ale také hodnocení trvání distálního CMAP v závislosti na nastavení dolních filtrů. Pro možnou CIDP guidelines zmiňují možnost existence tzv. sural sparing pattern, kdy pacient má abnormální nálezy na horních končetinách. Guidelines přinášejí i další informace, např. že normální koncentrace likvoru nevylučuje diagnózu CIDP, zdůrazňují diagnostickou roli především zobrazovacích metod – aktuálně je trendem sonografické vyšetřování periferních nervů. Nezbytnou součástí diagnostiky už není nervová biopsie, provádí se jen v odůvodněných individuálních případech, zejména tam, kde chybějí jasná kritéria klinická nebo laboratorní. Významně se doporučuje hodnocení efektu léčby klinimetricky, s využíváním více druhů škál.
„Závěrem je důležité shrnout, na co dát v diagnostice CIDP pozor. Chybí nám specifický biomarker, proto je doporučeno při diagnostice využít aktuální guidelines a postupovat podle nich. Měli bychom se vyhnout pozdní diagnostice, v tomto ohledu je třeba dávat pozor na varianty CIDP, využít podpůrné diagnostické procedury a v případě nejistoty pacienty vyšetřit opakovaně. Nemůžeme ale zapomínat ani na riziko falešně pozitivní diagnózy – je třeba vytipovat rizikové mimics diagnózy, opět dát pozor na varianty CIDP a pečlivě hodnotit účinnost léčby,“ uzavřel MUDr. Mazanec.
fSCIG jako nový přístup v léčbě CIDP
Subkutánní imunoglobuliny (SCIG) jsou léčivé přípravky obsahující humánní imunoglobuliny, určené k subkutánní, případně intramuskulární aplikaci. Podávají se léčebně v podobných indikacích jako intravenózní imunoglobuliny (IVIG), tedy u primárních a sekundárních imunodeficitů a autoimunitních onemocnění. Jak ovšem podotkl prof. MUDr. Josef Bendařík, CSc., z Neurologické kliniky FN Brno, SCIG mají oproti IVIG určité přednosti. U kterých pacientů je vhodné uvažovat o léčbě SCIG, případně facilitovanými SCIG (fSCIG)? Podle prof. Bednaříka u pacientů, kteří reagovali na léčbu IVIG a jsou na této udržovací léčbě stabilní. Terapie fSCIG je specifická tím, že obsahuje navíc rekombinantní hyaluronidázu. Dvoufázová aplikace umožňuje v jednom sezení aplikovat větší množství SCIG, a tím i prodloužit v případě potřeby aplikační interval, který je obvykle 1× týdně, až na 1× za čtyři týdny.
Biologická dostupnost subkutánního podání je asi 65 až 70 procent ve srovnání s intravenózním podáním (měřeno koncentrací v séru), a to při dávkování 1× za týden. U fSCIG je to ovšem 93 procent, a to při zmíněném aplikačním intervalu 1× za tři až čtyři týdny.
Jak už bylo řečeno, k přechodu na SCIG jsou vhodní pacienti, kteří jsou stabilní na udržovací léčbě IVIG. Konkrétně jde o několik klinických situací. „Pro léčbu SCIG jsou vhodní nemocní s ANMD, u nichž dochází na konci cyklu k objevení neurologického deficitu nebo jeho zhoršení před aplikací a zlepšení po aplikaci. Hovoříme o ‚jo‑jo‘ efektu. Léčebnou strategií je zde zkrácení intervalu, zvýšení dávky nebo přechod na SCIG,“ uvedl prof. Bednařík. Aplikace SCIG v těchto případech tedy probíhá v kratších intervalech, ale i ve vyšší dávce (fSCIG), která vede k menšímu kolísání koncentrace IG v séru, a tím ke stabilizaci klinického stavu, prevenci zhoršení deficitu a zlepšení kvality života.
Druhý důvod pro přechod na SCIG nastává, když je třeba snížit intenzitu a frekvenci systémových nežádoucích účinků a přítomná rizika aplikace IVIG. Lokální nežádoucí účinky (zarudnutí, otok, svědění) jsou u SCIG sice časté, ale méně významné. Systémové efekty (zejména cefalea, nauzea) jsou méně časté. Markvardsen et al. (2015) porovnávali frekvenci a intenzitu cefaley a nauzey mezi léčbou IVIG a SCIG u pacientů s MMN a CIDP a zjistili signifikantně nižší intenzitu obou symptomů při léčbě SCIG i častější absenci těchto symptomů. Přechod z IVIG na SCIG může vést k normalizaci koncentrace hemoglobinu (Markvardsen et al., 2017).
Převedení na SCIG se doporučuje také u pacientů s kardiovaskulárními riziky (tromboembolické příhody, srdeční selhání, hypertenzní krize). Dalším důvodem může být nemožnost udržení spolehlivého dlouhodobého intravenózního přístupu nebo osobní preference pacienta a zájem o tzv. self‑administraci v domácím prostředí – zejména u mladších a pracovně a sociálně aktivních pacientů. Tato léčba šetří pacientův čas, je flexibilní a vede ke zvýšení kvality života. Důležitým předpokladem ovšem je, že pacient terapii SCIG toleruje a je schopen po počátečním zaškolení zajistit aplikaci SCIG v domácím prostředí. Jak zdůraznil prof. Bednařík, několik studií prokázalo nižší náklady udržovací léčby SCIG při přechodu z IVIG, zejména díky ušetření nepřímých nákladů (není nutná hospitalizace, odpadá nutnost dopravy do zdravotnického zařízení a zdravotnický dohled během aplikace).
Účinky SCIG u pacientů s CIDP prokázala již studie PATH (Lancet Neurology 2018), na jejímž základě byla schválena léčba 20% SCIG u pacientů s CIDP. Ve studii se jednalo o aplikaci 20% SCIG 1× týdně v dávce 0,2 nebo 0,4 g/kg týdně. Obě dávky se ukázaly dobře tolerovány a vedly k signifikantně nižšímu procentu relapsů (0,4 g – 33 %; 0,2 g – 39 %) ve srovnání s placebem (63 %) během 24 týdnů léčby. Redukce rizika u nižší dávky byla 25% a u vyšší dávky 30%.
V roce 2023 byla publikována registrační studie přípravku HyQvia, ADVANCE‑CIDP 1 (Bril et al., J Peripher Nerv Syst. 2023). Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze III. Cílem bylo vyhodnotit efekt a bezpečnost léčby fSCIG, humánním 10% imunoglobulinem G s rekombinantní lidskou hyaluronidázou, v prevenci relapsu CIDP. Zařazeni byli pacienti s jistou nebo pravděpodobnou CIDP a INCAT 0–7, kteří byli ≥ 12 týdnů léčeni IVIG. Po ukončení léčby IVIG byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny fSCIG nebo placebo a léčeni po dobu šesti měsíců nebo do objevení relapsu. Primárním cílem studie byl podíl pacientů s relapsem CIDP, sekundárními cíli byly čas do relapsu a bezpečnost léčby. Ukázalo se, že poměr relapsů byl přes 30 procent u placeba, u fSCIG přibližně 10 procent. Spektrum nežádoucích účinků bylo oproti placebu častější, zejména bolest hlavy, hypertenze či závratě, celkově byl ale výskyt poměrně nízký. Závažné nežádoucí účinky byly dokonce méně časté než na placebu. „Na základě těchto výsledků dostal léčivý přípravek HyQvia registraci u Evropské lékové agentury v indikaci chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie,“ konstatoval prof. Bednařík. Přesněji, tento léčivý přípravek je indikován jako imunomodulační léčba dospělých, dětí a dospívajících u CIDP jako udržovací léčba po stabilizaci s IVIG. Dle SÚKL je léčba tímto přípravkem jako udržovací léčba hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění u pacientů s CIDP, u kterých má léčba IVIG závažné nežádoucí účinky nebo nemá dostatečný efekt, zejména dochází‑li k periodickému kolísání stavu pacienta se zhoršením neurologického deficitu i subjektivních obtíží před další aplikací IVIG, a současně u nich není vhodná léčba kortikosteroidy.
„Z řady důvodů pro přechod na léčbu fSCIG se dostaly do úhrady jen dva, tedy kolísání stavu pacienta a nežádoucí účinky. Nepatří sem např. nemožnost udržení i.v. přístupu nebo osobní preference pacienta bez jiného závažného důvodu,“ podotkl prof. Bednařík. Na závěr přítomné odborníky informoval, že byla spuštěna inovovaná verze původního registru zaměřeného na autoimunitní neuropatie. Registr RESTAND (REgister of SelecTed Autoimmune Neuromuscular Disorders) je nástupcem a pokračovatelem registru AINSO. V současnosti obsahuje oddělené databáze pro GBS, MMN, CIDP a nodo/paranodopatie. Pro neuromuskulární centra a případně další pracoviště, která uzavřela smlouvu na zadávání údajů do registru, bylo zadávání nových pacientů zahájeno v dubnu 2024.
Klinické zkušenosti s fSCIG
O praktických aspektech léčby fSCIG na sympoziu hovořila MUDr. Jana Junkerová z Neurologické kliniky FN Ostrava. Zopakovala, že facilitovaná forma SCIG je dnes preferovanou a velmi účinnou formou terapie. Popsala, že přítomná hyaluronidáza dokáže rozvolnit extracelulární matrix a podpořit tak absorpci velkých molekul, jako jsou imunoglobuliny (IG). Je tak možné aplikovat větší objem IG, je podpořeno vstřebávání, zlepšuje se farmakodynamika aplikované látky. Hyaluronidáza se aplikuje těsně před samotnými IG, a to stejnou jehlou, nejčastěji do oblasti břicha a stehna. Při aplikaci většího objemu je důležité mít infuzní pumpu, rychlost podání IG se pohybuje kolem 300 ml/h. Facilitace hyaluronidázou totiž umožní aplikovat velké objemy IG, až 600 ml. „Množství se uvolňuje rovnoměrně, nedochází ke kolísání sérových koncentrací,“ ujistila MUDr. Junkerová. Používá se stejná celková měsíční dávka, odvozená od tělesné hmotnosti pacienta, nejčastěji 0,4–0,8 g/kg/měsíc. fSCIG jsou vhodné pro děti, dospělé, seniory, lze aplikovat i těhotným a kojícím ženám.
„V praxi můžeme pozorovat mírné nežádoucí účinky, nejčastěji flu‑like, kterým ovšem lze i předejít podáním antihistaminik nebo NSA. Většina nežádoucích účinků je lokálních a souvisí s objemem podávané látky. V místě vpichu mohou pacienti pociťovat dyskomfort, svědění, může se objevit otok a zarudnutí,“ popsala MUDr. Junkerová. Dodala, že může dojít i k tzv. sběhnutí objemu tekutiny do podkoží, pokud je léčba aplikována ve vertikální poloze. Jde však o přechodný stav, který odezní do druhého dne, a lze mu předejít polohováním v průběhu aplikace léku a po ní. Proti hyaluronidáze se mohou vytvořit protilátky. Jak ale ubezpečila MUDr. Junkerová, nejsou neutralizační a jedná se především o akademické zjištění, nedochází ke zvýšení podílu nežádoucích účinků. „fSCIG jsou bezpečné, je možné je podávat i u pacientů s anamnézou celkové reakce na IVIG,“ doplnila. Subkutánní podávání IG je šetrnější forma léčby pro pacienty polymorbidní, pacienty s chorobami oběhového systému, s renální insuficiencí či rizikem trombózy, s obtížným žilním přístupem. Jde přitom o podání rovnocenné i.v. aplikaci.
Už bylo uvedeno, že SCIG je možné podávat v domácím prostředí. MUDr. Junkerová tuto modalitu hodnotí pozitivně, neboť snižuje četnost návštěv zdravotnických zařízení a šetří jak čas pacienta, tak kapacity infuzních stacionářů či hospitalizačních míst: „Pacient si může léčbu aplikovat flexibilně, doma i na cestách, mimo pracovní dobu. Recepty posíláme pacientovi na mobil, lék si může vyzvednout v regionálních lékárnách. Na kontroly k nám dochází tudíž jen jednou za půl roku.“ V praxi funguje, díky podpoře společnosti Takeda, program IMUNO‑CARE. Mobilní edukační sestra učí pacienty self‑aplikaci, nejprve v rámci centra a pak nemocné jednou až dvakrát navštíví doma. Pacienti si vedou speciální deník, kam zaznamenávají aplikace, čísla šarže léků, místa aplikace, výskyt nežádoucích účinků a další důležité informace. Pacienti také mají možnost telefonických konzultací a reedukací tak, aby mohli naplno využít benefitů terapie v domácím prostředí.