Účinek apixabanu u pacientů po AKS
U pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) navzdory užívání doporučených léčiv, revaskularizačním procedurám a dalším zavedeným opatřením sekundární prevence často dochází k rekurentním ischemickým příhodám. Zda přínos podávání apixabanu u vysoce rizikových pacientů s akutním koronárním syndromem převažuje nad rizikem krvácení, se snažila zjistit studie APPRAISE 2, nedávno publikovaná v časopisu NEJM.
U podskupiny pacientů po akutním infarktu myokardu bylo prokázáno, že perorální antikoagulační léčba antagonisty vitaminu K, podávaná jako přídatná farmakoterapie k aspirinu nebo k aspirinu s clopidogrelem, snižuje incidenci těchto rekurentních ischemických příhod, ovšem za cenu zvýšeného rizika krvácení.
Apixaban, jeden z novějších perorálních antikoagulačních přípravků (přímý selektivní inhibitor faktoru Xa), byl předmětem řady klinických hodnocení. U pacientů podstupujících ortopedický výkon vedl ke snížení incidence tromboembolických příhod, u pacientů s chronickou fibrilací síní, kteří nebyli indikováni k léčbě perorálními antagonisty vitaminu K, rovněž bránil vzniku tromboembolických příhod. U pacientů po akutním koronárním syndromu, u nichž byl dávkován v rozmezí od 5 do 20 mg/den a podáván spolu s aspirinem nebo s aspirinem a clopidogrelem, působil sice vyšší výskyt krvácení, závislý na dávce, avšak zároveň byl prokázán trend k nižšímu výskytu ischemických příhod. Při hodnocení přínosů a rizik apixabanu byla jako optimální shledána dávka 10 miligramů. Obdobné výsledky byly pozorovány i v klinických stu‑diích s dalším inhibitorem faktoru Xa, rivaroxabanem, na podobné populaci pacientů.
Převažuje přínos nad riziky?
V návaznosti na tyto výsledky byla provedena klinická studie III. fáze APPRAISE 2 (The Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2), nedávno publikovaná v NEJM (New England Journal of Medicine). Probíhala jako randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení ve 39 zemích, v 858 centrech. Vhodnými účastníky byli pacienti s akutním koronárním syndromem v předchozích sedmi dnech a s příznaky ischémie myokardu, která trvala alespoň deset minut u pacientů v klidu. Další podmínkou účasti byl buď výskyt zvýšené koncentrace markerů kardiální ischémie, nebo dynamická deprese či elevace ST úseku (alespoň 0,1 mV). Stav pacienta musel být klinicky stabilní, pacient dostal standardní léčbu, včetně aspirinu nebo duální protidestičkové léčby aspirinem s jakýmkoli antagonistou receptoru P2Y12. Dále museli pacienti splnit alespoň dvě z následujících podmínek – věk alespoň 65 let, diabetes mellitus, infarkt myokardu v posledních pěti letech, cerebrovaskulární onemocnění, onemocnění periferních cév, klinické srdeční selhání nebo ejekční frakce levé komory pod 40 % v souvislosti s aktuální epizodou ischémie, porucha renální funkce s kalkulovanou clearance kreatininu pod 60 ml/min, neprovedení revaskularizace po aktuální ischemické příhodě.Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 1 : 1 do dvou hodnocených skupin. První skupina dostávala apixaban v dávce 5 mg dvakrát denně, druhá skupina byla kontrolní, placebová. Pacienti s odhadovanou clearance endogenního kreatininu pod 40 ml/min v době randomizace dostali poloviční dávku studijní medikace. Zkoušející lékaři byli vyzváni, aby ostatní léčba probíhala podle obvyklých standardů, a proto užívání, výběr a doba trvání protidestičkové léčby, stejně tak jako rozhodnutí o další léčbě či následné revaskularizační proceduře, byly ponechány zcela na jejich rozhodnutí.Primární parametr účinnosti byl kompozitní a zahrnoval úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarkt myokardu nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu. Primárním parametrem bezpečnosti byl výskyt velkého krvácení podle TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) definice. Ve studii bylo randomizováno celkem 7 392 pacientů, více než polovina z nich měla alespoň tři výše uvedené rizikové faktory. Ischemickou příhodou byl ve 40 % případů infarkt myokardu s elevací ST úseku, ve 42 % infarkt myokardu bez elevace ST úseku a v 18 % nestabilní angina pectoris. Více než 52 % pacientů podstoupilo koronární angiografii, 44 % podstoupilo perkutánní koronární intervenci a v 55 % případů byl stav zvládnut medikamentózně. V době randomizace téměř 97 % pacientů užívalo aspirin, většina pacientů (81 %) dostávala duální antiagregační léčbu – nejčastěji aspirin spolu s clopidogrelem. Průměrná doba podávání studijní léčby byla 175 dnů u pacientů ve skupině s apixabanem a 185 dnů u pacientů v kontrolní větvi. Nejčastějším důvodem ukončení studijní léčby byl výskyt nežádoucích příhod (8,5 % ve skupině s apixabanem vs. 6,5 % v placebové skupině) či vypovězení informovaného souhlasu s léčbou (5,3 % vs. 4,2 %).
Co přinesla studie APPRAISE 2
Primární kompozitní parametr se vyskytl u 279 pacientů ve skupině s apixabanem (7,5 %) a u 293 pacientů v placebové skupině (7,9 %). Účinek apixabanu, hodnocený oproti placebu, byl obdobný mezi pacienty, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu a aspirin samotný. Při hodnocení bezpečnosti se u pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku apixabanu, primární parametr bezpečnosti vyskytl u 46 z celkového počtu 3 673 pacientů (1,3 %), zatímco v placebové skupině u 18 z celkem 3 642 pacientů (0,5 %). Mezi pacienty, kteří užívali apixaban, bylo oproti pacientům v placebové větvi více případů s fatálním krvácením (5 vs. 0), intrakraniálním krvácením (12 vs. 3), definovaným velkým nebo klinicky významným krvácením (117 vs. 45) i celkovým krvácením (679 vs. 305). Výsledky studie tedy ukázaly, že oproti placebu došlo při užívání apixabanu k významnému zvýšení krvácivých příhod, včetně výskytu fatálního či intrakraniálního krvácení, bez významného snížení výskytu rekurentních ischemických příhod. Tato pozorování byla konzistentní ve všech definovaných podskupinách účastníků, včetně skupin podle typu protidestičkové léčby (aspirin vs. aspirin s clopidogrelem), či podle managementu akutního koronárního syndromu (revaskularizace vs. neinvazivní léčba). Zvýšený výskyt krvácení vedl častěji k vysazení studijní léčby a k předčasnému ukončení studie, což významně limituje jistotu závěrů studie. Do aktuálně publikované studie byli zařazeni vysoce rizikoví pacienti, velký podíl účastníků rovněž nepodstoupil revaskularizační výkon. Předpokládalo se, že takto definovaná populace pacientů by mohla výrazně profitovat z přídatné antikoagulační léčby. Bylo by proto přínosné provést další studie, které by pomohly definovat jinou subpopulaci pacientů, pro niž by poměr rizika a přínosů kombinované protidestičkové a antikoagulační léčby (a konkomitantní intervence) byl vyvážen.Metaanalýzy předchozích studií s antagonisty vitaminu K podávanými v kombinaci s aspirinem oproti aspirinu samotnému prokázaly snížení výskytu rekurentních ischemických příhod u pacientů po akutním koronárním syndromu. Ve velké observační analýze, která zahrnovala přes 40 000 pacientů s infarktem myokardu, však bylo podávání trojité terapie (aspirin, clopidogrel, antagonista vitaminu K) v porovnání s aspirinem samotným spojeno s vyšším rizikem krvácení bez významného rozdílu v přežívání. Obdobné výsledky přinesly i další studie. Proto se v současné době objevují pochybnosti, zda pomocí této strategie může být dosaženo přírůstku účinnosti s přijatelnou mírou rizika krvácení. Výsledky studie APPRAISE 2 tedy definitivně potvrdily zvýšení výskytu krvácivých příhod, pozorované ve studiích II. fáze, v nichž byly podávány inhibitory faktoru Xa spolu s protidestičkovou léčbou. Snížení výskytu rekurentních ischemických příhod však v této rozsáhlejší studii III. fáze pozorováno nebylo. Protože studie byla ukončena předčasně a primárního parametru v ní nebylo dosaženo v dostatečném počtu případů, nelze z výsledků s jistotou vyvodit závěry o účinnosti apixabanu, hodnocené podle snížení výskytu rekurentních ischemických příhod.
Zdroj: Medical Tribune