U mRCC máme naději, že půjde o chronickou léčbu

„Je opravdu dobře, že dnes máme na výběr více možností a že se můžeme řídit podle individuálních cílů u konkrétního pacienta,“ říká v rozhovoru pro Medical Tribune přední evropská specialistka na problematiku renálního karcinomu prof. Manuela Schmidinger z Univerzitní nemocnice ve Vídni.

Metastazující karcinom ledviny patří mezi ty onkologické diagnózy, kde se v několika málo posledních letech dramaticky změnily terapeutické možnosti. Již se ví, že cytostatika jsou zde prakticky neúčinná, zato se tu uplatňuje hned několik účinných látek z kategorie cílené léčby. V platných doporučeních již mají pozici standardní terapie. Mohla byste shrnout, jaké možnosti v první linii metastazujícího renálního karcinomu tento inovovaný algoritmus dává?

Pokud mluvíme o pacientech s nízkým a středním rizikem, máme oporu v datech pro sunitinib, pazopanib a bevacizumab v kombinaci s interferonem, u pacientů se špatným výkonnostním stavem je lékem volby temsirolimus.

Podle čeho vybírat jednotlivé léky tam, kde je více možností?

Většina nemocných významně preferuje perorální aplikaci léku před intravenózní, už to posiluje pozici pazopanibu a sunitinibu. Nejčastěji se rozhodujeme mezi nimi. Toto rozhodování by nám teoreticky mohla ulehčit studie COMPARZ, která tyto dva léky přímo porovnávala. Když se na ni podíváte, tak si na první pohled řeknete: pazopanib nebyl z hlediska účinku non‑inferiorní (neměl by tedy být horší ve studií prespecifikovaných limitech) a dosáhl lepších výsledků, pokud jde o kvalitu života. Při bližším pohledu ale vidíme, že to nelze číst takto jednoznačně. Musíme se vyrovnat s několika závažnými metodologickými problémy. Zaprvé soubor pacientů byl směsí z několika studií různých fází. K nemocným z třetí fáze byly přidány téměř dvě stovky pacientů z Asie, kteří byli léčeni v rámci studie druhé fáze. Navíc dnes již víme, že tito nemocní mohou mít některé charakteristiky výrazně odlišné, jsou data o tom, že asijská populace vykazuje sníženou toleranci sunitinibu. Možná ještě důležitější je, že cíl, tedy non‑inferiorita pazopanibu, byl naplněn, jen pokud jde o Intention‑To‑Treat analýzu – tedy vyhodnocení u všech pacientů, kteří do studie vstoupili, bez ohledu na to, jak dlouho v ní setrvali. Při Per Protocol analýze (analýza pacientů, u nichž nedošlo k porušení protokolu studie), tedy když se podíváme na skutečně léčené pacienty, byl již pazopanib horší – v PFS o 1,2 měsíce (tedy výsledek nedosáhl prespecifikovaných limitů studie a u PP analýzy byl prakticky pro pazopanib negativní, tzn. spodní limit CI se dostal za limit 1,25). Názor statistiků je jasný – pokud je kontroverze mezi Intention‑To‑Treat analýzou a Per Protocol analýzou, je nutné data interpretovat podle Per Protocol analýzy. Vidím ale i další slabá místa designu studie. Hodnocení kvality života se provádělo přesně v ten nejméně výhodný okamžik pro sunitinib – v 28. dnu jeho aplikačního cyklu, tedy těsně před dvoutýdenní pauzou, kdy pochopitelně kulminoval i výskyt jeho nežádoucích účinků. Na druhou stranu hodnocení progrese probíhalo na konci pauzy – tedy rovněž ve chvíli, kdy bylo nejpravděpodobnější, že sunitinib bude mít nejhorší výsledky. Z těchto důvodů nemůžeme říci, že pazopanib je stejně účinný jako sunitib, a také nemůžeme říci, že je lépe tolerovaný. Čímž nezpochybňuji, že má jiný bezpečnostní profil, například je u něj méně vyjádřená myelotoxicita a naopak vyšší hepatotoxicita.

Podle čeho se tedy vy rozhodujete?

Pokud mám před sebou mladšího pacienta s velkým objemem nádorové masy, potřebujeme, aby nádor ustoupil, protože předpokládám, že bojujeme o léta přežití. Primárním cílem je tedy účinnost léčby. V takovém případě se přikláním na stranu sunitinibu. Pokud je pacient starší, s minimálním nálezem metastáz, malým objemem nádoru, řeknu si, tady nebojujeme o zmenšení nádoru, ale spíše o stabilizaci a o to, aby se nezhoršovaly komorbidity. Pak může být dobrou volbou pazopanib. Zjednodušeně tedy mohu říci, že pokud je mojí prioritou účinnost, volím sunitinib, když stabilizace, tak pazopanib. Je opravdu dobře, že máme na výběr více možností a že se můžeme řídit podle individuálních cílů u konkrétního pacienta.

Jako byste nechávala stranou bevacizumab. Kde je prostor pro něj?

Určitě jsou pacienti, u kterých je zdůvodnitelné, proč podat bevacizumab. Uvažovala bych o této možnosti u pacienta, který měl dlouhý interval mezi nálezem primárního nádoru v ledvinách a rozvojem metastatického postižení a zároveň má jen několik málo metastáz v plicích, ale žádné v mozku, játrech nebo skeletu, je v dobrém výkonnostním stavu a je jasný histologický nález světlobuněčného karcinomu. Takoví pacienti, kteří odpovídají na léčbu interferonem, jsou vhodní i pro kombinaci bevacizumab + interferon. 

Již delší dobu se ví, že toxicita cílené onkologické léčby může korelovat s jejím úspěchem. Často se stává, že jak za léčebným, tak za nežádoucím efektem stojí ovlivnění stejného cíle. Příkladem může být výskyt exantémů u pacientů léčených látkami blokujícími EGFR, jako je cetuximab nebo erlotinib, kdy můžeme výskyt kožních projevů použít dokonce jako marker účinnosti terapie. Co dnes víme o prediktivních faktorech pro léčbu sunitinibem?

Je to zde podobné. Víme již jistě, že přítomnost hypertenze je velmi silným a spolehlivým biomarkerem spojeným s pozitivními výsledky léčby nejen sunitibem, ale také bevacizumabem a nejnověji axitinibem. Pravděpodobně jsou zde zapojeny dráhy důležité pro angiogenezi, hlavně dráha pro VEGFR. Podobný význam má hypotyreóza. V poslední době se také ukazuje, že pozitivním prediktorem je hand‑foot syndrom. V tomto směru je klíčová edukace pacientů, měli by vědět, že něco takového může nastat a že tyto projevy jsou ve většině případů zvládnutelné.

Kam podle vás půjde nejbližší budoucnost?

Několik nových molekul vypadá skutečně nadějně, například cabozantinib, inhibitor c‑Met a VEGFR‑2, prokázal velmi slibné výsledky ve studii fáze II. S velkým napětím také sleduji, jak se do oblasti léčby renálního karcinomu vrací imunoterapie.

Dá se říci, že je renální karcinom imunosenzitivní?

Ano, určitě. Ostatně interferon nebo interleukin‑2, tedy léky, které byly v popředí dříve, se také řadí do imunoterapie. Nyní však máme sofistikovanější možnosti. Jedním z nových léků je nivolumab, protilátka proti PD‑1. U naprosté většiny nemocných jeho podávání vede k alespoň parciální remisi. Měla jsem možnost se na těchto studiích podílet a bylo to velmi slibné, i tolerance ze strany pacientů byla excelentní. Tento lék se také zkouší v kombinaci se sunitinibem. Právě díky příznivému bezpečnostnímu profilu je snadné jej zařadit do kombinace.

A co jiné než farmakologické léčebné modality? Renální karcinom není považován za radiosenzitivní nádor…

U primárního nádoru tomu tak je, zde chirurgický výkon zůstává jedinou možností. Je zde ale prostor pro stereotaktickou radiační chirurgii v léčbě metastáz, kdy hypofrakciovaně aplikujeme do ložiska relativně velkou dávku záření – například prostřednictvím CyberKnife. Má to význam u nemocných, kteří mají jen omezené množství metastáz například v plicích.

Zmínila jste chirurgii, jak se vyvíjejí názory na její postavení u tohoto typu nádoru?

Dalo by se shrnout, že sílí přesvědčení, že cytoreduktivní nefrektomie má svůj význam i v éře cílené protinádorové léčby. Studie jednoznačně podporující toto tvrzení ale ještě nemáme. Chirurgické odstranění metastáz pak má pravděpodobně největší přínos u nemocných s pozdním relapsem. Zde se diskuse blíží tomu, co již proběhlo u kolorektálního karcinomu v souvislosti s metastázami v játrech. Bohužel nám ale chybějí randomizované studie. Benefit ukazují jen prospektivní pozorování. Jedna z posledních takových prací porovnávala osm set nemocných podle toho, zda podstoupili metastazektomii či nikoli. Pokud ano, měli výrazně nižší riziko úmrtí, a platilo to i pro nekompletní metastazektomii. Odstranění metastáz, ať už za použití klasické chirurgie, nebo radiochirurgie, bychom měli vždy zvážit.

Je podle vás čas začít mluvit o metastazujícím renálním karcinomu jako o chronické nemoci?

Velmi opatrně bych řekla, že ano. Máme několik nových léků, které prodlužují přežití. Navíc se ukazuje, že někdy můžeme ten samý lék použít i poté, co selže, že rezistence je pouze dočasná. Je reálné, aby nemocný s metastatickým onemocněním žil šest, sedm let.

Když toto vše spojíme, co tedy říkáte, když před sebou máte nově diagnostikovaného pacienta s metastazujím renálním karcinomem?

Říkám mu, že máme excelentní nové léky, že máme naději, že půjde o chronickou léčbu, ale že musí počítat s tím, že na terapii bude už trvale. Upozorňuji jej, že vymizení nemoci je krajně nepravděpodobné. Ale hlavně říkám, že nebude sám, že budeme bojovat spolu.

Zdroj: Medical Tribune