U kolorektálního karcinomu je naděje na posun v adjuvanci
„Na zlepšení osudu nemocných s kolorektálním karcinomem by mělo reálný dopad propracování výběru individualizované adjuvantní léčby, což zatím pokulhává – samozřejmě kromě skutečně masivní podpory screeningu a časného záchytu vůbec. Nejlepší cestou ke správnému výběru adjuvantní léčby je co nejširší využití klinických a molekulárních prediktorů,“ říká prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN.
Proč je zrovna česká populace kolorektálním karcinomem tak zasažena? Máte nějaké své vysvětlení? Není to nakonec dáno jen relativně kvalitním sběrem dat?
Je pravda, že sběr dat má v České republice dobrou úroveň. Nemyslím však, že naše vysoké zatížení je pouze věcí statistiky. Jde skutečně o nějaké tuzemské specifikum dané životním stylem, především stravovacími zvyklostmi, a velmi pravděpodobně se zde uplatňuje také nějaká zátěž genofondu. Teď už sice jíme lépe, konzumujeme více ovoce či zeleniny a méně uzenin. Zdaleka se tak ale nestravují všichni. Navíc jakákoli pozitivní změna se zobrazí s odstupem mnoha let. Nějakou vlastní teorii ale nemám – asi za tím nebude ani poměrně vysoká spotřeba piva, jak se někdy říkalo.
Až šedesát procent nádorů tlustého střeva a konečníku je v Česku zachyceno ve stadiu tři a čtyři, tedy s mizivou nadějí na uzdravení. Čím to je? Jinde ve světě tento poměr tak tragický není…
Náš screeningový program je podle mého názoru nyní postaven dobře, problém spočívá v pokrytí cílové populace, kdy kolorektálního screeningu se zúčastňuje žalostně malá část populace. Určitě by pomohlo adresné zvaní. Asi bychom také více měli komunikovat skutečnost, že kolonoskopie stačí jednou za pět let a dost pravděpodobně i pouze jednou za deset let, což je pro veřejnost dobrá zpráva. A nejde jen o záchyt asymptomatického onemocnění, nebo dokonce prekanceróz, nedaří se nám ani časný záchyt už symptomatického nádoru. Bulka v prsu je skoro pro každou ženu důvodem, proč se nechat vyšetřit. Když se objeví krev ve stolici, svádí se to na hemoroidy – a třeba celé roky. Přitom časný záchyt s adjuvantní terapií má obrovský potenciál. Ukazuje se, že adjuvance u kolorektálního karcinomu při správném výběru na základě klinického a molekulárního profilu velmi často vede k dlouhodobé kontrole nemoci. Pokud nedojde k recidivě do tří let, její pravděpodobnost výrazně klesá, pak už se objevují spíše sekundární nádory.
O konceptu personalizované medicíny se hovoří napříč všemi obory, v onkologii však dostává reálné obrysy. Na molekulární úrovni lze dnes dělit kolorektální karcinom do celé řady podskupin. Co z toho by už měl být běžný postup a co nejbližší budoucnost?
Velmi zjednodušeně se dá říci, že pro praxi je nejuchopitelnější dělení na K‑ras dependentní a K‑ras independentní nádory, podle přítomnosti mutace K‑ras. Ta není přítomna přibližně u 60 % pacientů – a u těch je předpoklad léčebné odpovědi na monoklonální protilátky zacílené proti EGFR – receptoru pro epidermální růstový faktor. Ty jsou nyní dvě – cetuximab a panitumumab. Ještě před několika lety jsme se soustředili přímo na dělení podle exprese EGFR a snažili se ji využít jako prediktivní faktor. Později se ukázalo, že prediktivní význam nemá, alespoň ne za současného stavu používané metodiky stanovení. Osobně si myslím, že kvantitativní stupeň exprese EGFR svoji roli hraje. Ukázalo se například, že u nemalobuněčného karcinomu plic je pro predikci odpovědi na cetuximab kvantitativní vyjádření stupně exprese EGFR významné.
Měl by být každý pacient s kolorektálním karcinomem testován na K‑ras?
Já si myslím, že ano, ale je to otázka financí. Základem racionálního diagnostického přístupu je biobanka, kde by se měly uchovávat vzorky tkáně z primárního nádoru a v případě potřeby pak K‑ras dovyšetřit včetně dalších (BRAF, PI3K, PTEN). Případy, kdy v primárním nádoru mutaci nalezneme a v metastáze ne, jsou vzácné. Spíše je tomu naopak – nádor v průběhu času zmutuje. Problém ale je, že K‑ras onkogenů je celá řada. Statut K‑ras se standardně určuje na kodonu 12–13. Na posledním ASCO se opět objevily informace o tom, že mutace na kodonu 12 nemusí predikovat neúčinnost EGFR inhibitorů. To je třeba prospektivně ověřit. Ideální jsou k tomu studie na malých souborech pacientů pečlivě vybraných na základě konkrétního prediktivního faktoru. To je ostatně také budoucnost studií v onkologii. Zatím se na vše přichází retrospektivně. Příkladem nového přístupu může být klinické hodnocení crizotinibu u nemalobuněčných karcinomů plic, kde už studie druhé fáze ukázala, že cesta zaměřená na ALK fuzní gen má perspektivu a výsledky jsou dostačující pro vstup do klinického použití. Nemusí se pak s tímto potvrzením čekat na studie fáze III.
Vzhledem k rozdílnému biologickému chování bude nutné oddělit karcinom tlustého střeva a karcinom konečníku. Je otázka, zda i léčba metastazujícího onemocnění, kdy už se bere jako kolorektální karcinom, má být stejná. Spíš se zdá, že jde o dvě onemocnění různého průběhu. Například na posledním ASCO byly srovnávány genové profily karcinomu rekta a tlustého střeva (a i zde záleží na lokalizaci) – a byly úplně jiné, možná i léčba by měla být jiná. Zatím prostě nevíme, do jaké míry jsou odlišné výsledky biologické léčby metastazujícího karcinomu rekta a metastazujícího karcinomu tlustého střeva.
Nové léky sestupují do stále nižších linií léčby, posledním takovým krokem je úhrada cetuximabu v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Co to pro vás znamená?
Posun cetuximabu do první linie je logický. Potřeboval ověření na základě klinických studií a ty vyšly pozitivně. V současné době tedy u pacientů s metastatickým onemocněním máme v první linii dvě možnosti – inhibici angiogeneze nebo využití anti‑EGFR protilátky. Stojíme tedy před otázkou, zda dávat cílenou léčbu cetuximabem na základě znalosti statutu K‑ras nebo relativně nespecifickou léčbu bevacizumabem. Efekt obou léků je přitom doložen. Teď probíhá velká studie EORTC, která srovnává antiangiogenní léčbu s anti‑EGFR terapií u pacientů s nemutovaným K‑ras. Nábor je však poměrně pomalý. Při personalizovaném přístupu je nutné respektovat celkový stav pacienta. Při volbě terapeutického postupu je kritickým faktorem, který musí být vzat v úvahu, výkonnostní stav nemocného (performance status PS). Výběr léčby u nemocných v příznivém PS (PS 0 nebo PS 1) se liší od nemocných se sníženým stavem výkonnosti (PS 2 neb PS 3). Důležité je vyhodnocení jak výkonnostního stavu, tak komorbidit. Přidružená onemocnění jsou definována jako zdravotní problémy nesouvisející s nádorovým onemocněním, které ale mohou ovlivnit výkonnostní stav PS. U nemocných s PS > 2, se závažnými komorbiditami, není možné podat agresivní léčbu a pro některé nemocné může být největším přínosem léčba podpůrná. Klinicky symptomatické onemocnění je známkou agresivního průběhu choroby. U nemocných s horším stavem výkonnosti (PS) z důvodu symptomatologie nádorového onemocnění by měla být jako první zvažována více agresivní kombinace chemoterapie s přidáním cílené biologické léčby. Cílem je rychlé zmenšení nádorové masy a symptomatická úleva. Definitivní výběr léčby musí vycházet z rozhodnutí interdisciplinárního týmu. Pokud jsou pouze izolované metastázy v játrech, je situace jiná než při mnohočetných metastázách v různých orgánech.
Neuplatňuje se právě zde potenciál biologické léčby pro downstaging nádoru a případně potenciální kurativu?
Ano, je to dáno výlučností kaskády rozsevu kolorektálních karcinomů – postižení více míst není tak časté jako například u karcinomu plic nebo prsu. U 40 % nemocných nacházíme izolované postižení jater bez postižení dalších orgánů. U těch je největší potenciál multimodalitní léčby, kombinující chirurgický výkon a farmakoterapii. Klíčovou otázkou léčby jaterních metastáz kolorektálního karcinomu není definice resekability, ale správné načasování chirurgického výkonu jak u iniciálně operabilních, tak iniciálně inoperabilních stavů.
Dá se říci, že někdy je možné pacienta s metastázami v játrech i vyléčit?
Opatrně, ale ano. Velké metaanalýzy ukazují, že u určitého procenta nemocných se křivky přežití dostaly do roviny s osou x, což je známkou toho, že se nacházejí v dlouhodobé remisi, byť riziko relapsu přetrvává. Jednoznačně to dokládá srovnání těch pacientů, u nichž byly metastázy léčeny chirurgicky, a těch, u kterých byl zvolen konzervativní postup. První skupina je na tom jednoznačně lépe. Nevyužití možností chirurgické resekce snižuje šance nemocného na dlouhodobější léčebný benefit.
Do jaké míry mají tuto možnost i čeští nemocní?
Obecně se dá říci, že ne všichni pacienti, kteří by z této léčby mohli profitovat, se k ní také dostanou. A i když výkon podstoupí, nelze zatím mluvit o nějaké standardizaci této terapie. Definice resekability je sice formálně daná, zaleží však na konkrétním chirurgovi a konkrétním chirurgickém pracovišti – a v tom jsou velké rozdíly. Situace se ale zlepšuje. Jaterní chirurgie je soustředěna jen do určitých center, což je dobře. Připravuje se program léčby jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Iniciuje jej Česká chirurgická společnost, ale spolupracuje na něm celá řada dalších odborností. Jde o grantový projekt, jehož cílem je mimo jiné v našich podmínkách potvrdit význam multidisciplinárního rozhodování o strategii léčby. Na tomto procesu by se měl podílet kromě chirurga klinický onkolog, respektive radioterapeut, patolog s erudicí v molekulární diagnostice a také intervenční radiolog. Takové interaktivní jednání v týmu nelze nahradit tím, že se pacient označí jako vhodný k resekci a on potom oběhne několik různých ambulancí. Tento multidisciplinární přístup by se ostatně neměl týkat jen nemocných s jaterními metastázami. V zahraničí je dokonce na schůzce tohoto týmu závislá úhrada od pojišťovny – bez příslušného protokolu o závěru jednání plátce terapii nehradí.
Jaké strategie léčby zde tedy přicházejí v úvahu?
Pokud jsou metastázy dobře lokalizované, není jich mnoho a je postižený jen jeden lalok, je to indikací k primárnímu odstranění resekcí různého rozsahu, samozřejmě zkušeným chirurgem. Chirurgický výkon má zatím prioritu před jinými lokoregionálními metodami, např. radiofrekvenční ablací.
A když je nález hraniční?
Pak by se mělo uvažovat o perioperační nebo konverzní chemoterapii. Už jsou studie, které dokládají, že pokud se u potenciálně resekabilních metastáz předsune před výkon indukční chemoterapie, je možné prodloužit dobu do progrese onemocnění. Přesná indikace pro takový postup zatím není zcela vymezená. Máme data o účinnosti konvenční chemoterapie. Přibývají však informace o tom, že biologická léčba účinnost indukční chemoterapie zvyšuje, i když jde zatím o subanalýzy velkých studií, kde byly primární cíle jiné – například u cetuximabu šlo o studii CELIM. Pokud jde o počet léčebných odpovědí, vyzněly závěry ve prospěch léčby kombinované. Největší potenciál má tzv. konverzní indukční chemoterapie. To je pojem, který se používá právě u jaterních metastáz. V tomto případě se nedá zaručit, že po neoadjuvantní chemoterapii následuje výkon – léčbu podáme a očekáváme, zda dojde k ústupu metastáz a dosáhneme hranice resekability. Moderní režimy umožňují provést výkon u 30 až 40 % pacientů, kteří by jinak byli léčeni pouze systémovou léčbou, a tedy bez šance na dlouhodobý efekt. Na rozdíl od neoadjuvantní terapie třeba u karcinomu prsu zde není cílem metastázy úplně eliminovat, i když dosažení kompletní patologické remise je z prognostického hlediska důležité. Je nutné je monitorovat, a jakmile se stanou resekabilní, hned operovat, nečekat až do kompletní regrese. Takové sledování pacienta je samozřejmě náročné. Na ASCO byla prezentována studie francouzských autorů, která dokládala, že ve skupině nemocných, kteří dosáhli kompletní regrese a nebyla u nich provedena chirurgická intervence, až u 60 % došlo k lokální recidivě, na rozdíl od těch, u nichž operace byla provedena dříve. Co je velmi důležité, je volba režimu. Chemobioterapie by měla být co nejkratší a zajistit co největší efekt – zejména kvůli nárůstu hepatotoxicity cytostatik při prolongovaném podání.
Další problém asi je, zda po takové indukční léčbě přidat pseudoadjuvantní léčbu…
Konsensus je, že ano. Jinak se zde ale otevírá celá řada nedořešených otázek. Předpokladem je, aby resekce byla bez rezidua, i když se ukazuje, že resekce s mikroskopickým reziduem má také velký význam. Zajímavé výsledky přinesla například jedna americká studie, která hodnotila přínos intrahepatálně podávané pseudoadjuvantní léčby (post‑resekční). Takový postup má však řadu rizik. V našem centru adjuvantní podání chemoterapie po resekci upřednostňujeme, a to v trvání alespoň šesti měsíců. Není zatím jasné, zda přidat též cílenou biologickou léčbu a měla‑li by to být ta, jež byla použita indukčně.
Co by se mělo v oblasti kolorektálního karcinomu udělat, aby to mělo reálný dopad na další osud nemocných?
Kromě skutečně masivní podpory screeningu a časného záchytu vůbec je to propracování výběru individualizované adjuvantní léčby, což zatím pokulhává. Nejlepší cestou ke správnému výběru adjuvantní léčby je co nejširší využití klinických a molekulárních prediktorů. Identifikace molekulárních prediktorů zatím pokračuje rychleji než jejich uplatnění v klinické praxi. V budoucnosti nebude možné u časných stadií zahájit adjuvantní léčbu bez kompletní znalosti vyjmenovaných prediktivních biomarkerů. Novým, ověřeným a doporučeným biomarkerem – bohužel u nás zatím není standardně využíván – je testování mikrosatelitové nestability (MSI) a ztráta heterozygozity na chromosomu 18 (LOH 18q).
Zdroj: Medical Tribune