U GIST přináší biologická léčba zlom – i v adjuvanci
Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je nádor, u kterého zavedení cílené léčby znamenalo zcela zásadní a dramatické zlepšení prognózy nemocných. Jak docílit toho, aby z moderní terapie profitovalo co nejvíce nemocných, bylo tématem sympozia podpořeného společností Novartis, které proběhlo v rámci nedávného výročního kongresu České gastroenterologické společnosti.
GIST je nejčastějším mezenchymálním nádorem trávicího traktu. Jako samostatný typ nádoru byl vyčleněn před dvaceti lety. Jde o nádor, který má značně variabilní jak histologickou strukturu, tak biologické chování. Navíc, na rozdíl od jiných malignit trávicího ústrojí, se GIST vyznačuje tím, že nemocní s generalizovaným metastatickým rozsevem mohou díky moderní biologické léčbě přežívat po dlouhá léta v kompletní remisi.
Na sympoziu uvedl pohled patologa na GIST prof. MUDr. Václav Mandys, CSc., z Ústavu patologie 3. LF UK a FNKV v Praze. Připomněl, že GIST je nádor histologicky pestrý, nicméně má dvě základní varianty – vřetenobuněčnou a epiteloidní. Nedílnou součástí histopatologické diagnostiky je imunohistochemie. Základním imunohistochemickým znakem je u GIST antigen CD117 (cKIT), receptorová tyrosinkináza. Jde o marker s vysokou senzitivitou a specificitou, přítomný u 90 až 95 procent GIST. „Dále se provádí i detekce proteinu chloridového kanálu anoctaminu‑1 a exprese antigenu CD34, který je znakem mezenchymálních progenitorových buněk.“ Standardem se u GIST stává molekulárněgenetické vyšetření. „Jde především o detekce mutací genů cKIT a genu kódujícího receptor destičkového růstového faktoru (Platelet‑ ‑Derived Growth Factor Receptor Alfa – PDGFRA). Přítomnost těchto mutací má přímý význam pro management léčby.“
Jak prof. Mandys zdůraznil, u GIST neexistuje spolehlivý morfologický znak biologického chování. Prognostické skupiny se vymezují podle mitotické aktivity nádorových buněk, velikosti nádorů a jejich lokalizace. Z pohledu prvních dvou kritérií existuje šest skupin. „Až do skupiny 3a se nádory označují jako benigní. O tom, zda jsou tyto nádory skutečně benigní, se v současné době vede intenzivní diskuse. V každém případě, pokud se takový nádor spadající do některé z prvních tří skupin odstraní, prognóza pacienta je velmi dobrá,“ uvedl prof. Mandys.
Ne tak neškodné, jak jsme mysleli
GIST zpravidla dlouho probíhá asymptomaticky. Je proto často zachycen náhodně při CT vyšetření nebo endoskopickém diagnostickém výkonu, které jsou indikovány z jiné příčiny. O tom, jak by měl být na tento nález endoskopista připraven, hovořil doc. MUDr. Radan Keil, Ph.D., z Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol. „Když bylo dříve při endoskopickém vyšetření vysloveno podezření na GIST, endoskopista dost často nevěděl, jak se k takové situaci postavit, a tak nenásledovala žádná reakce. Ukazuje se ale, že to, co jsme považovali za neškodné, vůbec neškodné být nemusí. Navíc nyní víme, že GIST představuje velmi dobře léčitelné onemocnění. Sdělení pro endoskopistu je tedy jasné: když narazíte na tento nález, pošlete pacienta na nejbližší specializované pracoviště, to už rozhodne o další léčbě. Pro pacienta to může být zásadní – GIST je jedinečný v tom, že i u velmi velkých a pokročilých nádorů je možné dosáhnout až neuvěřitelné délky přežití – i deset či dvacet let.“
Endoskopická pracoviště mají podle doc. Keila klíčový význam pro správné nasměrování pacientů. „GIST mohou tvořit až jedno procento všech nádorů zažívacího traktu. Předpokládaná incidence je sedm až deset nových nemocných ročně na jeden milion obyvatel, my se ale stále pohybujeme pod dolní hranicí tohoto odhadu. V České republice je počet diagnostikovaných GIST podle všeho hluboko pod možnostmi, ke kterým bychom mohli dojít. Máme všechny potřebné vyšetřovací metody k dispozici a je tak na nás, jak je budeme využívat.“
Nejčastější lokalizace GIST je v žaludku (asi 60 procent). Zde nádor lékař při gastroskopii vidí jako vyklenutí. To je zpravidla kryté normální sliznicí. U menší části pacientů je tato prominence již ulcerovaná, což může vést k akutnímu arteriálnímu krvácení. Jako GIST se vyklenutí potvrdí zhruba u poloviny případů, u zbylých nemocných může jít například o otisk jater. „Ve čtyřiceti procentech případů se GIST projeví jako akutní nebo chronické krvácení do zažívacího traktu, s tím se můžeme setkat i v rámci pohotovostní endoskopické služby,“ upozornil doc. Keil.
Gastroskopie ovšem obvykle sama o sobě k jasnému závěru nevede. „Biopsie většinou neodebere dostatečné množství tkáně a odběr polypektomickou kličkou se nedoporučuje pro riziko perforace a krvácení.“ Větší vypovídající hodnotu má provedení endoskopické ultrasonografie „Když už víme, že je v žaludku vyklenutí, pak je senzitivita endosonografie vysoká, přes 90 procent. GIST se nám jeví jako hypoechogenní léze, která vychází z druhé nebo čtvrté vrstvy stěny. Pokud je nádor větší než čtyři centimetry, je téměř jisté, že bude maligní. To ale endoskopista vidí jen vzácně, častější jsou hraniční nálezy. Při odhadu rizikovosti se kromě velikosti uplatňuje posouzení ohraničení, přítomnost hypoechogenních okrsků a okrsků nekrotické tkáně. I relativně malé nádory s velikostí málo nad 10 mm mohou nemocného ohrožovat. Jejich identifikace vyžaduje od endoskopisty určitou pečlivost.“
Názor na mezenchymální nádory, kam GIST patří, prošel podle doc. Keila relativně dlouhým vývojem. „Je vhodné upozornit na jejich maligní potenciál, který byl v předcházejících obdobích spíše podceňován. Ke všem endoskopickým a endosonografickým nálezům je nutné přihlédnout s tímto vědomím. U méně rizikových pacientů se můžeme spokojit se sledováním, ale vysoce rizikové GIST by měly být včas odstraněny. Nemělo by se ale stávat, že je pacient odoperován na chirurgii a už nedospěje ke svému onkologovi. Ve FN v Motole takové pacienty odesíláme do komplexního onkologického centra, které se již postará o vše potřebné včetně chirurgického výkonu a zajišťovací léčby. Pro prognózu nemocného je to zásadní.“
Z pozice klinického onkologa se na současné možnosti léčby GIST podíval MUDr. Zdeněk Linke z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN v Motole. „GIST představuje nádor, u kterého díky nástupu biologické terapie došlo k obrovskému zlepšení prognózy, a to i u pacientů s generalizovaným onemocněním. Máme i ‚long respondéry‘, kteří již byli ve stadiu masivní generalizace s hepatomegalií do malé pánve a víceméně z terapeutického nihilismu dostávali chemoterapii, jejíž nežádoucí účinky jim dále ztrpčovaly život. Nyní přežívají v trvalé kompletní remisi i více než deset let na relativně netoxické cílené léčbě.“
Tak dramaticky pozitivní zlom přinesl vstup tyrosinkinázovového inhibitoru imatinibu do první linie léčby GIST. Klíčovou strukturou pro tento lék je cKIT receptor. I MUDr. Linke v této souvislosti zmínil důležitost genetického vyšetření: „Příznivý prognostický význam má mutace v exonu 11, ta je i prediktorem účinnosti biologické léčby imatinibem. Naopak mutace v exonu 9 je prognosticky horší a u metastatického onemocnění představuje prediktor pro primární eskalační léčbu. Tuto mutaci má přibližně deset až dvanáct procent pacientů.“
První přesvědčivá data o účinnosti imatinibu u této diagnózy přinesla dnes již historická studie B2222. Zde u masivně generalizovaných pacientů imatinib v dávce 400 mg/den vedl k celkovému přežití kolem šedesáti měsíců. „Předtím dosahované přežití se u této skupiny pacientů přitom pohybovalo kolem roku a půl. Logická otázka pak byla, jestli dokážeme tyto nemocné dostat do kompletní remise. Odpověď je ano, dnes už máme data odpovídající na tuto otázku. Není však zcela nezbytné, aby pacienti dosáhli kompletní remise, i ti, u nichž došlo pouze ke stabilizaci onemocnění, přežívají na imatinibu dlouho,“ řekl MUDr. Linke.
Následné studie pak hodnotily, zda pomůže navýšení dávky imatinibu. „Ukázalo se, že primární eskalace imatinibu na 800 mg je bez lepšího efektu než iniciální dávka 400 mg. Standardní dávka je tedy 400 mg jednou denně bez ohledu na tělesnou hmotnost. Určitou výjimku představují právě nemocní s mutaxí exonu 9, kteří profitují z primárně eskalační dávky imatinibu 800 mg/den. Těm ostatním, pokud progredují na iniciační dávce 400 mg, je možné nabídnout sekundární eskalaci imatinibu 800 mg/den, další tyrosikinázový inhibitor sunitinib, případně pro třetí linii léčby regorafenib. Léčby další linie mají ale pochopitelně menší efekt.“
Posun do adjuvance
Další skupinu pak představují nemocní, u nichž došlo k radikálnímu odstranění tumoru. „Ještě před pěti lety bylo standardem je pouze sledovat. Již ale máme k dispozici závěry několika klinických studií, které prokázaly to, co se dalo předpokládat – a totiž že i tito pacienti profitují z preventivní biologické léčby. To znamená, že nemocné by měl vidět po radikální resekci onkolog a zhodnotit, zda jsou, nebo nejsou vhodní z hlediska rizikovosti k adjuvantní léčbě imatinibem.“
Cestu k takovému posunu otevřela studie ACOSOG. Pacienti s masivně lokálně pokročilým onemocněním po radikální resekci v ní měli všichni nasazenou roční léčbou imatinibem. „V prvních třech letech prakticky neumírali v důsledku GIST. Jejich ‚cancer related‘ přežití bylo v prvním roce 99 procent, v druhém 97 procent a ve třetím roce stále 97 procent. V historických kontrolách před érou adjuvance imatinibem přitom přežívalo tři roky kolem 50 až 60 procent pacientů,“ popsal MUDr. Linke.
Další studie už randomizovala polovinu pacientů k roční adjuvantní léčbě imatinibem a polovinu do kontrolní placebové větve. Pokud u nemocných na placebu došlo k progresi, byl jim také nabídnut imatininib – jiný postup by už asi z etického hlediska nebyl možný. To samozřejmě ovlivnilo výpovědní hodnotu dat o celkovém přežití. Lépe je možné srovnat podíl nemocných, kteří recidivovali. U 98 procent pacientů na imatinibu nebyla v prvním roce zaznamenána recidiva, v placebové větvi to bylo jen 83 procent. Tento trend se zpočátku prohluboval, pak se ale křivky začaly přibližovat. „Vyvstala tedy otázka, jestli je roční trvání adjuvantní léčby dostatečně dlouhé. Následující studie SSG XVIII už tedy neporovnávala imatinib s placebem, ale roční adjuvantní léčbu imatinibem s tříletým podáváním tohoto léku. Toto hodnocení došlo k závěru, že tříletá léčba u nemocných s vysokým a středním rizikem jednoznačně prodlužuje přežití bez progrese onemocnění.
V pátém roce bylo bez známky recidivy 66 procent nemocných, kteří dostávali imatinib tři roky, a necelých 50 procent těch, kteří za sebou měli pouze roční terapii. Překvapivé bylo vyhodnocení celkového přežití. V tomto ohledu kratší i delší adjuvantní léčba vedla ve třech letech prakticky k identickým výsledkům. Teprve pak se začaly křivky separovat. Při pětiletém sledování v souvislosti s GIST zemřelo 19 procent pacientů s roční adjuvantní léčbou, u těch s tříletou léčbou to bylo osm procent. To jsou přesvědčivá a jasná data, svědčící pro použití dnes doporučované tříleté adjuvantní léčby jako jednoznačného standardu pro nemocné se středním a vysokým rizikem,“ zdůraznil MUDr. Linke s tím, že u dalšího prodloužení adjuvantní léčby na pět let už nebyl prokázán profit pacientů (studie PERSIST).
V závěrečné diskusi se objevil dotaz, zda skutečně musí být léčba imatinibem u všech nemocných s metastatickou chorobou trvalá. „Díky imatinibu dnes dosáhneme u třiceti či čtyřiceti procent pacientů kompletní remise. Samozřejmě se ptáme, jestli bychom nemohli po několika letech léčbu přerušit, alespoň na čas. Existuje studie, ve které po roce trvání kompletní remise byli nemocní rozděleni do dvou ramen – v prvním pokračovali v kontinuální aplikaci imatinibu, ve druhém byla tato léčba vysazena. V rameni s přerušením devět z deseti pacientů progredovalo do dvou let, i když je pravda, že obnovení léčby imatinibem u nich opět vedlo k výrazné regresi i kompletní remisi. V rameni s pokračujícím imatinibem došlo k progresi jen u asi patnácti procent pacientů. Z toho plyne platné doporučení, že jestliže pacient s metastatickým postižením na léčbu imatinibem reaguje a toleruje ji, měla by tato terapie být podávána trvale. Z hlediska bezpečnosti to zpravidla není problém, kumulativní toxicita nás nelimituje. Jedna zátěž nemocných ale souvisí s úhradou léčby. Plátce musí mít prokázanou efektivitu léčby. Pacient tak musí jednou za šest měsíců podstoupit kontrolní CT, což pro něj znamená velkou radiační zátěž. Z hlediska radiační hygieny je tento výkon diskutabilní. Do budoucna by bylo zapotřebí, aby pojišťovny buď akceptovaly sonografické vyšetření, anebo abychom se posunuli směrem k vyšetření pomocí magnetické rezonance,“ vysvětlil MUDr. Linke.
Zdroj: