TTR amyloidóza myokardu – včas pojmout podezření, včas diagnostikovat a včas léčit

„Dlouhou dobu jsme si mysleli, že transthyretinová amyloidóza srdce je vzácné onemocnění a že za většinou projevů se skrývá spíše AL amyloidóza – ale díky rozvoji a dostupnosti diagnostických metod jsme ke svému překvapení zjistili, že pacientů s touto chorobou je daleko více, než jsme se domnívali. Pro ně všechny teď svítá naděje v podobě specifické léčby.“

Tak uvedl prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., přednosta II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze a předseda České kardiologické společnosti sympozium podpořené společností Pfizer konané 19. května jako součást programu letošního Výročního sjezdu České kardiologické společnosti.

Klinické obrazy ATTR

MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D., z Kliniky kardiologie IKEM, Praha, v prvním sdělení sympozia připomněl, že transthyretinová amyloidóza myokardu (ATTR) je podmíněna nestabilitou tetramerů plazmatické bílkoviny transthyretinu s následnou depozicí amyloidních fibril v myokardu.

V podmínkách ČR se vyskytuje především v nemutované wild‑type formě (ATTRwt), označované někdy též jako senilní ATTR, která nejčastěji postihuje muže starší 70 let. Při této formě onemocnění má gen pro transthyretin normální strukturu, za příčinu nestability tetrameru je považováno stárnutí organismu.

Vzácně je v ČR příčinou transthyretinové amyloidózy myokardu patogenní mutace transthyretinu (forma ATTRm, označovaná též jako hereditární ATTR) s časnější manifestací (kolem 40. roku věku) a variabilním výskytem těžké polyneuropatie.

MUDr. Kubánek zrekapituloval, že ke kardiálním klinickým projevům ATTRwt patří srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, atrioventrikulární blokády a fibrilace síní. Dále může přispívat k manifestaci méně významných degenerativních aortálních stenóz, které mohou progredovat do významné low‑flow low‑gradient aortální stenózy.

Extrakardiálně se ATTRwt projevuje syndromy karpálních tunelů (často i řadu let před prvními kardiálními symptomy), rupturou distální šlachy bicepsu (až u 33 % pacientů), vertebrogenním algickým syndromem v důsledku stenózy bederní části páteřního kanálu, hypakuzí a neuropatiemi.

Kardiální projevy ATTRm, tedy hereditární formy onemocnění, jsou shodné – extrakardiálně se však manifestuje již od třetí či čtvrté dekády věku významnou a progresivní senzomotorickou a vegetativní neuropatií (ortostatickou hypotenzí, gastroparézou, obstipací, močovou retencí, erektilní dysfunkcí), syndromy karpálních tunelů, poruchami vizu (u 20 % mutací jsou přítomny opacity sklivce) či renálním postižením, vzácně popsaným u tzv. portugalské mutace V30M.

MUDr. Kubánek zdůraznil zejména skutečnost, že kardiální manifestace se mohou navzájem překrývat a prolínat a každá z nich se může podílet na zhoršení klinického stavu. U diagnóz, jako jsou srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí, fibrilace síní, AV blokáda či raménkové blokády, je vhodné pátrat po ATTR, a to především u seniorních mužů, kteří jsou rizikovou skupinou pro ATTRwt. Podezření na transthyretinovou amyloidózu zvyšuje přítomnost již výše jmenovaných extrakardiálních manifestací.

Diagnostika ATTR kardiomyopatie

Jestliže první příspěvek sympozia zmapoval klinické situace, při kterých je v praxi záhodno pomýšlet na možnou ATTR, navazující sdělení prof. MUDr. Tomáše Palečka, Ph.D., vedoucího Centra pro choroby myokardu a perikardu II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze, se věnovalo tomu, jak podezření správně potvrdit nebo vyvrátit.

„Kruciální na počátku diagnostického procesu je echokardiografické vyšetření prokazující typicky difuzní zesílení stěn nezvětšené levé komory, odrážející infiltraci extracelulárního prostoru amyloidními fibrilami. Je však nutné mít na paměti, že zvláště u ATTRwt může být přítomno i asymetrické zesílení septa komor,“ uvedl prof. Paleček a pokračoval: „Často je v literatuře uváděno, že ATTR je typická u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí, ale není to pravda – ve třetině případů bývá ejekční frakce hraniční a ve třetině snížená.“

Z diagnostického hlediska je podle prof. Palečka nesmírně důležité, že i při zachované ejekční frakci je u pacientů s amyloidovou kardiomyopatií zřetelně snížena longitudinální kontrakce stěn levé komory. „Kromě měření amplitudy systolické exkurze mitrálního anulu metodou MAPSE nás o ní informuje i modernější deformační analýza – globální longitudinální strain, který je výrazně snížen i při zachované nebo hraniční ejekční frakci levé komory. Poměr ejekční frakce ke globálnímu longitudinálnímu strainu vyšší než 4,1 v diferenciální diagnostice zesíleného myokardu levé komory s velkou senzitivitou i specificitou ukazuje na srdeční amyloidózu.“

Prof. Paleček dále připomněl, že amyloidová kardiomyopatie je často uváděna jako prototyp restriktivní kardiomyopatie – a tak tomu v pozdějších stadiích opravdu bývá. „Ovšem v počátečních fázích choroby se spíše setkáváme s pacienty s lehkou až středně těžkou diastolickou dysfunkcí. Jinými slovy, absence restriktivního plnění levé komory neznamená automaticky absenci srdeční amyloidózy,“ zdůraznil.

Dalšími echokardiografickými nálezy, které lze u pacientů s amyloidovou kardiomyopatií pozorovat, jsou dilatace síní (levé síně nebo biatriální), zesílení stěny pravé komory, méně často i zesílení interatriálního septa a stěny síní, zesílení cípů atrioventrikulárních chlopní; naopak častý je perikardiální výpotek (zpravidla jen malý). A ještě jedna důležitá poznámka prof. Palečka: „Echokardiografické vyšetření je zásadním vyšetřením, vedoucím k podezření na přítomnost amyloidové kardiomyopatie, nedokáže ale odlišit jednotlivé typy amyloidózy, tedy ATTR od AL.“

Vedle echokardiografie je dalším důležitým diagnostickým nástrojem EKG. Při amyloidóze srdce se uvádí jako typická nízká voltáž QRS v končetinových svodech (5 mm a méně) plus obraz pseudoinfarktu myokardu v hrudních svodech. „Takto definovaná nízká voltáž je ale speciálně u ATTRwt přítomna jen ve 40 %. Důležité je zapamatovat si, že až u poloviny pacientů nacházíme hlavně disproporci mezi normální, resp. sníženou voltáží QRS a echokardiografickým nálezem zesílení stěn levé komory.“

Pro ATTRwt jsou typické AV blokády, které často vyžadují implantaci kardiostimulátoru, dále nespecifické poruchy nitrokomorového vedení v podobě levého předního hemibloku (LAHB) či blokády levého Tawarova raménka (LBBB), velmi častá je také fibrilace síní.

Třetím nástrojem diagnostiky srdeční amyoidózy je vyšetření magnetickou rezonancí, které podobně jako echokardiografie poskytuje morfologické a funkční informace, ale zejména tkáňovou charakteristiku. S využitím pozdního sycení kontrastní látkou (LGE) jsou typickými vzorci difuzní subendokardiální či transmurální LGE – v případě takových nálezů u jedinců se zesílením stěn levé komory se s velmi vysokou pravděpodobností jedná o srdeční amyloidózu. V moderní době se využívají i parametrické techniky, např. T1 nativní relaxační čas, který je u amyloidózy excesivně zvýšen. Tato technika se s výhodou užívá u pacientů s AL amyloidózou s renální insuficiencí, protože je možné obejít se bez užití kontrastní látky na bázi gadolinia.

Nedílnou součástí diagnostiky ATTR jsou laboratorní vyšetření. „Velmi důležité jsou natriuretické peptidy, především BNP, resp. NT‑proBNP, protože pacienti s amyloidovou kardiomyopatií, i když jsou jen minimálně symptomatičtí, pokud jde o srdeční selhání, mají výrazně disproporční elevaci BNP, resp. NT‑proBNP. Je to jeden z varovných ukazatelů, tzv. red flags, které by nás měly k diagnóze amyloidové kardiomyopatie navést,“ uvedl prof. Paleček.

Podle jeho názoru je třeba správné nastavení mysli lékaře, aby na amyloidovou kardiomyopatii pomýšlel. „Zesílení stěny levé komory a další suspektní echokardiografické nálezy je třeba dát si do souvislostí s klinickými scénáři, jako jsou srdeční selhání, arytmie či nízkogradientová aortální stenóza, a také s extrakardiálními manifestacemi. Do úvah je třeba zahrnout disproporce normální/ nízké voltáže QRS s echokardiografickým nálezem, AV blokády a potřebu kardiostimulace, převodní poruchy typu LAHB/LBBB, typické vzorce LGE na magnetické rezonanci a vyšší T1 relaxační čas, a také elevace koncentrací BNP/NT‑proBNP neodpovídající tíži srdečního selhání,“ zrekapituloval prof. Paleček. Pokud na základě toho lékař pojme podezření na srdeční amyloidózu, měl by se řídit následujícím diagnostickým algoritmem.

Za prvé: laboratorní vyšetření na potvrzení/ vyloučení AL amyloidózy – stanovení poměru volných lehkých řetězců κ/λ a imunoelektroforéza séra, ev. moči. Normální poměr volných lehkých řetězců a absence M‑komponenty při imunoelektroforéze prakticky jistě AL amyloidózu vylučuje.

Za druhé: po vyloučení AL amyloidózy je třeba zaměřit se na ATTR, tedy provést iniciálně DPD scintigrafii či jiný sken využívající techneciem značené bisfosfonáty. „Zavedení scintigrafie bisfosfonáty – v Evropě typicky kyselinou difosfonopropanodikarboxylovou, DPD – značenými radionuklidem technecia Tc‑99m znamenalo doslova revoluci v diagnostice ATTR. DPD má vysokou afinitu k depozitům transthyretinu v myokardu – na rozdíl od AL amyloidu,“ uvedl prof. Paleček.

Pro vyhodnocení se používá semikvantitavní hodnocení skóre podle Peruginiové (0–3), přičemž stupně 2–3 jsou typické pro ATTR. „A pokud si je dáme do kontextu s absencí abnormálního poměru volných lehkých řetězců κ/λ a sérového proteinu, dostáváme se na 100% specificitu a 100% pozitivní prediktivní hodnotu pro přítomnost ATTR srdce. To je dnes považováno za dostačující neinvazivní diagnostiku ATTR bez nutnosti jejího bioptického průkazu. Zbývá ještě doplnit genetické vyšetření, zda se jedná o ATTRwt, nebo ATTRm,“ uvedl prof. Paleček. Zároveň pro úplnost dodal, že biopsie myokardu s průkazem a typizací infiltrujícího amyloidu je stále nezbytná u nemocných s podezřením na amyloidózu srdce, ale s nejasným výsledkem neinvazivních vyšetření volných lehkých řetězců κ/λ, imunoelektroforézy či DPD skenu.

Tafamidis u pacientů s ATTR kardiomyopatií = ATTR‑ACTivní volba

„Až donedávna byla pro ATTR dostupná jen nespecifická a podpůrná léčba,“ připomněl třetí přednášející doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny, Brno. „Aby však léčba mohla být kauzální, musí být zároveň specifická, v případě ATTR zacílená na stabilizaci transthyretinového tetrameru. Do syntézy transthyretinu lze zasáhnout na několika úrovních – na začátku jeho tvorby v játrech, ve fázi stabilizace a teoreticky lze ovlivnit i degradaci fibril a jejich reabsorpci,“ uvedl doc. Krejčí.

Tafamidis působí právě ve fázi stabilizace transthyretinového tetrameru. Využívá přitom toho, že transthyretin je transportní protein, který přenáší tyroxin a také vitamin A, pro něž má vytvořena vazebná místa. Tafamidis se váže s vysokou afinitou k vazebným místům pro tyroxin, brání disociaci tetrameru a vzniku monomerů, toxických meziproduktů a amyloidních fibril.

Účinnost tafamidisu je, jak zdokladoval doc. Krejčí, doložena přesvědčivými daty ze studie ATTR‑ACT, jejíž výsledky byly publikovány v r. 2018 a znamenaly průlom v léčbě ATTR. Za zmínku stojí, že českých pacientů – jediných zástupců států střední a východní Evropy – bylo ve studii zapojeno mnohdy více, než se to podařilo ve vyspělých západních zemích.

ATTR‑ACT byla dvojitě zaslepená klinická studie, která zahrnula 440 pacientů s ATTR. Byli randomizováni do tří ramen k podávání tafamidisu v dávce 80 mg, v dávce 20 mg nebo placeba. Průměrný věk účastníků byl kolem 75 let, převládali muži, tři čtvrtiny měly ATTRwt, většina byla ve funkční třídě NYHA II–III.

V primárním kombinovaném cílovém ukazateli, kterým byla celková mortalita a hospitalizace z kardiovaskulárních příčin, tafamidis významně ovlivnil jak celkový výsledek, tak obě jeho složky zvlášť v podobě signifikantního snížení relativního rizika úmrtí ze všech příčin o 30 procent a hospitalizace z kardiovaskulárních příčin o 32 procent.

Významně byly ovlivněny i další charakteristiky určující kvalitu života. Pokles výkonnosti v 6minutovém testu chůze (6MWT) byl ve skupinách léčených tafamidisem signifikantně nižší než v placebovém rameni. Podobně to bylo reflektováno i ve výsledcích tzv. kansaského dotazníku KCCQ‑OS, podle nichž byl pokles kvality života při léčbě tafamidisem prakticky zastaven.

Účinnost tafamidisu u pacientů s ATTRm a ATTRwt se ve studii ATTR‑ACT v parametru celkového přežití nelišila, v hospitalizacích z kardiovaskulárních příčin profitovali pacienti s ATTRwt o něco více oproti těm s ATTRm, jednalo se ale pouze o numerický trend. Rozdíl nebyl ani v účinnosti dávek 80 mg oproti 20 mg.

„Zásadním a hlavním poselstvím pro léčbu ATTR byl rozdíl výsledků při léčbě lehčích stadií NYHA I a II a těžších NYHA III. Benefit časného nasazení tafamidisu u méně symptomatických pacientů byl numericky zjevný pro celkové přežití a signifikantně přesvědčivý pro redukci hospitalizací z kardiovaskulárních příčin,“ zdůraznil doc. Krejčí.

Zajímavé podle jeho sdělení bylo výrazně pozitivní ovlivnění řady echokardiografických parametrů u aktivně léčené skupiny. S tafamidisem došlo k mírné redukci tloušťky mezikomorového septa a také se zlepšil cirkumferenciální strain. V ostatních parametrech, pokud nedošlo přímo ke zlepšení, tak určitě ke zpomalení progrese v porovnání s placebem.

Tafamidis je tedy v současnosti první a jedinou schválenou možností specifické léčby transthyretinové amyloidní kardiomyopatie, která snižuje mortalitu a hospitalizace z KV příčin a má pozitivní vliv na funkční kapacitu i na kvalitu života.

Docent Krejčí poté přistoupil k prezentaci novějších dat, protože po ukončení 30měsíční základní fáze studie ATTR‑ACT pokračuje otevřenou extenzí, ve které je podáván tafamidis 61 mg v nové free acid formě (ekvivalent původní dávky 80 mg). Letos publikovaná data vrhají nové světlo na účinnost zvolené dávky – jestliže v základní fázi studie nebyl, jak už bylo řečeno, rozdíl v ovlivnění studovaných cílů mezi 80 mg a 20 mg tafamidisu, pak v mediánu celkového sledování 51 měsíců včetně extenze prakticky ve všech ukazatelích adjustovaných na věk, 6MWT či koncentrace NT‑proBNP jsou přesvědčivě lepší výsledky pro vyšší dávku.

Další z nově publikovaných analýz se zaměřila na účinnost tafamidisu u pacientů s ATTRwt vs. ATTRm. „Hereditární forma má obecně horší prognózu, i pacienti s ATTRwt, kteří ve studii užívali placebo, měli horší výsledky než léčení pacienti s ATTRm. Nicméně tafamidis ovlivnil jejich mortalitu srovnatelnou měrou – snížil riziko o 31 procent u ATTRm a o 29 procent u ATTRwt,“ uvedl doc. Krejčí.

Jak dopřát kauzální léčbu i českým pacientům?

V diskusi se všichni přednášející spolu s prof. Linhartem a prof. MUDr. Milošem Táborským, Ph.D., MBA, kteří sympoziu předsedali, zamýšleli nad organizací záchytu pacientů s ATTR kardiomyopatiemi i péče o ně.

Tafamidis je v ČR v současnosti dostupný jen pacientům zapojeným do studie ATTR‑ACT a její otevřené extenze. Druhá cesta k jeho úhradě vede přes paragraf 16, plátci jsou však, pokud jde o vyhovění žádostem, značně zdrženliví. Přičemž, jak již bylo řečeno v prezentacích, léčba má smysl u pacientů v časnějších stadiích onemocnění a čekání na ni může pacienta poškodit. Jak připomněl doc. Krejčí, ve studii ATTR‑ACT se od sebe křivky účinnosti oddělily po 18–24 měsících, to znamená, že pacienti, kteří tafamidis dostanou ve stadiu NYHA III, se nemusejí nástupu jeho účinku dožít – a podávat jej v terminálním stadiu nedává už vůbec smysl. Naopak výsledky u nemocných s ATTR, kteří byli léčeni časně, jsou setrvalé a dlouhodobé.

Teprve moderní diagnostické metody dávají šanci na to, že bude zachyceno mnohem více pacientů s ATTR, protože, jak připomněl prof. Paleček, „… proč by v minulosti někdo prováděl náročné biopsie, když na ATTR stejně nebyla k dispozici léčba.“

Proto byl vytvořen návrh specifického diagnostického algoritmu pro DPD sken, který by tuto modalitu učinil snáze dostupnou pro lékaře a jejich pacienty napříč celou ČR. „V rámci specifického léčebného programu, který začal před třemi lety, je s plátci dohoda na 700 DPD skenech ročně, což bohatě postačí pro celou ČR,“ konstatoval prof. Linhart. V současnosti se vytváří síť pracovišť nukleární medicíny, která toto vyšetření poskytují, a informaci o nich by měli dostat všichni ambulantní kardiologové, aby věděli, jak postupovat a na které regionálně dostupné pracoviště pacienta odeslat. „Připravujeme také koncept čtyř center specializovaných na péči o pacienty s amyloidózami, která by preskribovala léčbu tafamidisem,“ uvedl prof. Linhart.

Prof. Táborský závěrem připomněl, že hlavním úkolem v současnosti je hlavně pacienty s ATTR kardiomyopatiemi najít, aby nebloudili systémem se srdečním selháním či fibrilací síní a postupně se nezhoršovali. „Jedná se o určitou formu screeningu s aktivním vyhledáváním. U nás ve FN Olomouc jsme např. v kontaktu s neurochirurgií a víme o všech operovaných pacientech se syndromy karpálních tunelů, které následně vyšetřujeme. Stejná proaktivní pozornost by měla být věnována screeningu pacientů s aortálními stenózami.“

Zdroj: MT