Trulicity rozšiřuje možnosti léčby diabetu 2. typu v České republice

Moderní antidiabetika zlepšují nejen glykémii, ale také hmotnost pacientů a jejich krevní tlak, čímž komplexně snižují riziko výskytu makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací diabetu. Zvláštní zřetel je kladen také na bezpečnost léčby, a to zejména na snížení rizika výskytu hypoglykémií. Tyto vysoké nároky na léčbu diabetu 2. typu zcela splňují agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1), jejichž skupina byla v letošním roce rozšířena o nový přípravek dulaglutid. Do klinické praxe v České republice jej uvedla farmaceutická společnost Eli Lilly pod prodejním názvem Trulicity.

Léčba diabetu 2. typu je v současnosti založena na individualizaci léčby – terapie má být pro každého diabetika 2. typu „šitá na míru“. Velké množství různých lékových skupin a jednotlivých přípravků antidiabetik dostupných v běžné klinické praxi nám tento přístup umožňuje (1, Inzucchi). Skupina agonistů receptorů pro GLP‑1 (exenatid, liraglutid a lixisenatid) byla v České republice nedávno rozšířena o dalšího zástupce – dulaglutid. Rozdíl mezi jednotlivými přípravky skupiny agonistů GLP‑1 je dán zejména délkou jejich působení, a tedy frekvencí jejich aplikace. Liraglutid (Victoza) a lixisenatid (Lyxumia) se aplikují 1× denně. Oproti tomu exenatid je zde ve dvou různých formách – krátkodobý s nutností aplikace 2× denně (Byetta) a dlouhodobý, aplikovaný 1× týdně (Bydureon). Dulaglutid (Trulicity) se stejně jako Bydureon aplikuje pouze 1× týdně, ovšem v porovnání s posledně jměnovaným nabízí pacientům jednodušší aplikaci bez nutnosti ředění dávky (2, SPC Trulicity).

Dulaglutid (Trulicity)

Dulaglutid je přípravek ze skupiny agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1, který byl modelován dle potřeb pacienta – tak, aby poskytoval prodlouženou aktivitu. Zásadní bylo zajistit rezistenci k degradaci dipeptidyl peptidázou 4. Toho bylo dosaženo zásahem do řetězce aminokyselin – alanin na pozici 8 byl nahrazen glycinem. Dále byly dvě molekuly GLP‑1 spojeny dalším řetězcem aminokyselin (můstkem) k Fc fragmentu protilátky IgG4, čímž se snížila renální clearance. Poločas eliminace dulaglutidu je prodloužen na 4,7 dne. Stavu ustálené plazmatické koncentrace je dosaženo mezi 2 až 4 týdny při podávání dulaglutidu jednou týdně.

Indikace: Trulicity je indikován k léčbě dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu ke zlepšeni kompenzace diabetu nejčastěji do kombinace s ostatními antidiabetiky včetně inzulinu. U pacientů s dokumentovanou intolerancí nebo kontraindikací metforminu může být použit v monoterapii (2, SPC Trulicity).

Dávkování: Dulaglutid je na český trh dodáván ve dvou sílách: Trulicity 0,75 mg a Trulicity 1,5 mg injekčního roztoku v předplněném aplikačním peru. Pro monoterapii je doporučena dávka 0,75 mg jednou týdně a pro kombinační léčbu 1,5 mg jednou týdně. U pacientů ve vyšším věku (≥ 75 let) je doporučeno začít úvodní dávkou 0,75 mg a dle snášenlivosti dále zvážit její možné zvýšení na 1,5 mg 1× týdně. Není nutná úprava dávky u pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin. Naopak při závažné renální insuficienci (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 včetně dialýzy) se podávání dulaglutidu nedoporučuje. U diabetiků s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Při kombinaci dulaglutidu s antidiabetiky se zvýšeným rizikem hypoglykémie (deriváty sulfonylurey, inzulin) je doporučeno zvážit snížení jejich dávky ve snaze o snížení rizika hypoglykémie. Aplikace dulaglutidu se provádí subkutánně do oblasti břicha, stehna nebo horní části paže v kteroukoli denní dobu nezávisle na jídle (2, SPC Trulicity).

Kontraindikací podání Trulicity je přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku. Není doporučeno Trulicity podávat při diabetu 1. typu a při diabetické ketoacidóze. Pro omezená (resp. žádná) dostupná data není doporučeno jeho podávání těhotným a kojícím ženám (2, SPC Trulicity).

Nežádoucí účinky: Stejně jako u ostatních analog GLP‑1 se setkáváme s nežádoucími účinky zejména ze stran gastrointestinálního traktu, včetně zvýšeného rizika výskytu akutní pankreatitidy. Nejčastěji byly z gastrointestinálních nežádoucích účinků hlášeny nauzea, zvracení a průjem. Pro riziko nauzey a zvracení není vhodné dulaglutid podávat pacientům s gastroparézou. Pokud při léčbě dulaglutidem vznikne akutní pankreatitida, je doporučeno léčbu ukončit (stejně jako u ostatních analog GLP‑1). Dalším hlášeným nežádoucím účinkem bylo zvýšení srdeční frekvence (průměrně kolem 3 tepů/min) (2, SPC Trulicity).

Lékové interakce: Jelikož Trulicity zpomaluje vyprazdňování žaludku, může ovlivnit rychlost absorpce perorálně podávaných přípravků. Změny u sledovaných léčiv však byly nevýznamné a nebyly doporučeny žádné úpravy dávek současně podávaných perorálních léků.

Komplexní efekt: Trulicity u diabetu 2. typu glukózodependentně zvyšuje první i druhou fázi sekrece inzulinu a redukuje sekreci glukagonu. Tím zlepšuje kompenzaci diabetu snížením glykémie jak nalačno, tak postprandiálně s nízkým rizikem hypoglykémie. Výrazným benefitem je vliv na hmotnost – napomáhá snižování hmotnosti tím, že vyvolává opožděné vyprazdňování žaludku. Vede také k mírnému snížení systolického krevního tlaku (–2,8 mm Hg oproti placebu) (2, SPC Trulicity).

Aplikace: Trulicity je dodáván v předplněném peru, které zajišťuje pro pacienta velmi jednoduchou aplikaci s vysokým komfortem. Dulaglutid je v peru v podobě roztoku a nemusí se před aplikací ředit. Aplikační jehla je krátká (5 mm), tenká (29 G) a zcela skrytá jak před aplikací, tak po ní (po podání injekce následuje automatické zpětné vtažení jehly). Celková doba podání je 5 až 10 sekund (2, SPC Trulicity).

Úhrada z veřejného zdravotního pojištění:

• Základní úhrada: Trulicity je hrazen v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou nebo v kombinaci s thiazolidindiony u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň 3 měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako koncentrace HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde‑li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu – o 7 % či vyššímu poklesu koncentrace HbA1c při kontrole po 6 měsících léčby, Trulicity není dále hrazen.

• Zvýšená úhrada: Trulicity je ve zvýšené úhradě hrazen v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně gliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň 3 měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako koncentrace HbA_1c nižší než 60 mmol/mol a zároveň při obezitě II. a vyššího stupně definované jako BMI nad 35 kg/m². Nedojde‑li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu – o 10 % či vyššímu poklesu koncentrace HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po 6 měsících léčby, není Trulicity dále hrazen (10, www.sukl.cz).
  
  
  Klinické studie: Dokud si každý lékař neudělá s Trulicity svou vlastní zkušenost, může se při výběru vhodného pacienta řídit dosud zveřejněnými výsledky klinických studií. Nejrozsáhlejší výsledky jsou publikovány ve studii AWARD (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 [dulaglutide] in Diabetes Assessment). Studie prochází napříč celým terapeutickým kontinuem diabetu 2. typu – jsou do ní zahrnuti pacienti léčení perorálními i injekčními antidiabetiky od monoterapie až po nejrůznější složité kombinace (proto studie AWARD-1–10). V pěti registračních studiích prokázal dulaglutid v dávce 1,5 mg superioritu ve snížení HbA_1c v porovnání s aktivními komparátory (metformin, sitagliptin, exenatid BID a inzulin glargin). Výsledky všech osmi studií není možno vzhledem k rozsahu v tomto článku publikovat, vybírám tedy jen ty nejdůležitější.

• Srovnání účinnosti dulaglutidu s nejdéle se vyskytujícím analogem GLP‑1 na českém trhu exenatidem BID přináší studie AWARD-1. Jedná se o terapii v trojkombinaci – pacientům léčeným metforminem a pioglitazonem byl přidán buď dulaglutid v dávce 1,5 mg/týden, nebo exenatid podávaný 2× denně. Po 26 týdnech léčby HbA_1c poklesl o 1,51 % (kalibrace DCCT) ve větvi léčené dulaglutidem vs. o 0,99 % ve větvi léčené exenatidem BID. Dulaglutid aplikovaný jednou týdně byl v této studii účinnější než exenatid aplikovaný dvakrát denně (3, Wysham).

• Jelikož analogem GLP‑1, který je v současné době v České republice nejvíce používán, je liraglutid, považuji za významné výsledky studie AWARD-6, v níž je účinnost dulaglutidu srovnávána s účinností liraglutidu. Jedná se o terapii v dvojkombinaci – pacientům léčeným metforminem byl přidán buď dulaglutid v dávce 1,5 mg/týden, nebo liraglutid v dávce 1,8 mg/den. Po 26 týdnech léčby bylo v obou větvích dosaženo obdobné kompenzace: HbA_1c poklesl z 8,1 % (kalibrace DCCT) na 6,62 % ve větvi léčené dulaglutidem vs. 6,68 % ve větvi léčené liraglutidem (4, Dungan). Tento výsledek ještě nabývá na významnosti, pokud si uvědomíme, že dávka liraglutidu, kterou v ČR běžně používáme k léčbě diabetiků 2. typu, je 1,2 mg/den (tedy o celou třetinu nižší než dávka použitá ve studii AWARD-6).

• Studii zabývající se kardiovaskulární bezpečností zatím dulaglutid na rozdíl od lixisenatidu (ELIXA; 5, Pfeffer) a liraglutidu (LEADER; 6, Marso) ukončenu nemá. Probíhající studie REWIND (Researching CV Events with a Weekly Incretin in Diabetes), která je věnována kardiovaskulární bezpečnosti, bude ukončena pravděpodobně v r. 2018 (7, REWIND). Prozatím můžeme vycházet z výsledků metaanalýzy devíti studií hodnotící výskyt minimálně jedné kardiovaskulární příhody (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris) u pacientů léčených dulaglutidem (n = 3 885) proti různým komparátorům (n = 2 125). Po 104 týdnech léčby dulaglutidem nedošlo ke zvýšení výskytu sledovaných kardiovaskulárních příhod ve srovnání s kontrolní léčbou. Naopak lze pozorovat trend k pozitivnímu ovlivnění kardiovaskulárního rizika u pacientů léčených dulaglutidem oproti komparátorům (8, Ferdinand).

Závěr

Dulaglutid přišel na český farmaceutický trh jako pátý zástupce skupiny analog GLP‑1. První byl uveden exenatid aplikovaný 2× denně, pak liraglutid a lixisenatid aplikované 1× denně a jako poslední exenatid aplikovaný 1× týdně. Vliv všech uvedených zástupců (včetně dulaglutidu) na kompenzaci diabetu (glykémie a HbA1c), stejně jako na hmotnost, krevní tlak a krevní lipidy, je obdobný (9, Madsbad). Podstatný je rozdíl v délce jejich účinku, a tedy v četnosti aplikace. Výhodou Bydureonu a dulaglutidu s obchodním názvem Trulicity je právě aplikace pouze 1× týdně. Bydureon je třeba těsně před aplikací ředit a po aplikaci často tvoří v podkožní tkáni depo v podobě podkožních uzlíků. Na rozdíl od něj je dulaglutid plně rozpustný. Tím nejenže odpadá potřeba rozpouštění látky těsně před aplikací, ale umožňuje aplikaci pomocí tenké jehly, zatímco Bydureon je nutné aplikovat širokou jehlou. Mechanismus skryté jehly (popsán výše) představuje při podávání dulaglutidu výrazný krok vpřed při překonávání bariéry u pacientů trpících obavami z injekční aplikace. Trulicity tak představuje významné rozšíření našich současných terapeutických možností o přípravek vysoce účinný, bezpečný a komfortní pro pacienta bez nutnosti titrace dávky.

Literatura:

1. Inzucchi SE et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient‑centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140–149.

2. Trulicity – Souhrn údajů o přípravku. Eli Lilly, stránky SÚKL, 2017.

3. Wysham C et al. Efficacy and Safety of Dulaglutide Added Onto Pioglitazone and Metformin Versus Exenatide in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD‑1). Diabetes Care. 2014;37(8):2159–2167.

4. Dungan KM et al. Once‑weekly dulaglutide versus once‑daily liraglutide in metformin‑treated patients with type 2 diabetes (AWARD‑6): a randomised, open‑label, phase 3, non‑inferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349–1357.

5. Pfeffer MA et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247–2257.

6. Marso SP et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311–322.

7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01394952

8. Ferdinand KC et al. Cardiovascular safety for once‑weekly dulaglutide in type 2 diabetes: a pre‑specified meta‑analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:38.

9. Madsbad S. Review of head‑to‑head comparisons of glucagon‑like peptide‑1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2016;18(4):317–332. 10. http://www.sukl.cz/sukl/seznam‑cen‑a‑uhrad‑lp‑pzlu‑k‑1‑10‑2017

Zdroj: MT