Trendem je zahájit biologickou léčbu co nejdříve

Příchod biologické léčby zcela proměnil prognózu i kvalitu života nemocných s idiopatickými střevními záněty. Na trh se v této indikaci dostávají nové látky, kromě toho přicházejí biosimilární alternativy starších molekul. Zejména u některých podskupin pacientů jsou však oceňovány bohaté zkušenosti z klinických studií i reálné praxe, které nabízejí především dnes již konvenční inhibitory TNFα v čele s adalimumabem v originálním přípravku Humira. „Inhibitory TNFα jsou léky volby u pacientů se středně těžkým až těžkým onemocněním, které nereaguje na jinou medikamentózní terapii. Trendem je zahajovat biologickou léčbu co nejdříve, a to i u nepředléčených, nově diagnostikovaných pacientů,“ řekl na 15. vzdělávacích a diskusních gastroenterologických dnech MUDr. Karel Lukáš, CSc., ze Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Tuto část programu podpořila společnost AbbVie.

Indikaci biologické léčby u nemocných s alespoň středně těžkými idiopatickými střevními záněty (IBD) se MUDr. Lukáš věnoval podrobněji. Připomněl, že by měla být nasazena u všech pacientů, kteří neodpověděli na léčbu kortikosteroidy (KS) nebo imunosupresivy, jsou k této léčbě intolerantní nebo je u nich kontraindikována. Terapie by měla být ideálně zahájena ještě před rozvojem slizničního poškození a poruchy funkce. „V současné době dochází k posunu paradigmatu časné léčby. Dříve se jako hraniční pro posouzení nedostatečné odpovědi na KS brala délka podávání tři měsíce, nyní se ukazuje, že pacienti pravděpodobně profitují z časnější eskalace a nezřídka jsou biologika nasazována i v době kratší než měsíc od stanovení diagnózy. Zlepšení je obvykle evidentní po dvou až čtyřech týdnech. Zásadní je si přitom uvědomit, že po dosažení remise má následovat dlouhodobá a nepřerušovaná udržovací léčba, která je pacienty dobře tolerována. Ukázalo se totiž, že ve srovnání s nárazovým podáváním vykazuje kontinuální udržovací terapie nižší imunogenicitu ve smyslu rozvoje tvorby protilékových protilátek. Dosud není zřejmé, jestli existuje bezpečný okamžik pro úplné ukončení terapie, předpokládá se ale, že se jedná o chronické onemocnění; podobně jako léčbu nelze vysadit u hypertoniků, nebude to se současnými farmaky možné ani u pacientů s IBD,“ uvedl.

Kontinuální podávání udržovací terapie se bohužel daří jen u části pacientů. Roční riziko relapsu po ukončení léčby je přitom vysoké, asi 42 %, pokud byla jediným kritériem pro přerušení klinická remise, 26 % potom po vysazení pro dosažení remise endoskopické. Zatímco u některých pacientů existuje pro vysazení objektivní důvod, jako například cesta do oblasti s endemickou TBC, u jiných pacientů je přerušení terapie chybou. „Určitě by léčba neměla být přerušena hlavně u pacientů s četnými operacemi v osobní anamnéze, u těch, kteří vykazují intoleranci k více lékům, a u pacientů s obtížně kontrolovatelným onemocněním. Ať už byla léčba přerušena z jakéhokoli důvodu kromě intolerance přípravku nebo selhání terapie, mělo by se při následném relapsu pokračovat obnovením podávání stejného přípravku jako před přerušením. Z klinických studií je totiž zřejmé, že retreatment stejným přípravkem indukuje remisi asi u 80 % nemocných,“ sdělil MUDr. Lukáš a pokračoval: „Adalimumab je dlouhodobě účinný u pacientů s Crohnovou nemocí (CD) i ulcerózní kolitidou (UC), včetně komplikovaných forem. Asi u 40 % pacientů je anti‑TNFα terapie zahajována pro přítomnost extraintestinálních manifestací včetně psoriázy, aftózní stomatitidy, uveitidy, artritidy nebo pyoderma gangrenosum. Klinická odpověď se v tomto kontextu dostavuje asi u 70 % z nich.“

Výhodou adalimumabu je podle MUDr. Lukáše především dostupnost dlouhodobých klinických zkušeností. Připomněl práce prof. Burmestera, které shrnují údaje od téměř 30 000 pacientů získané během 60 000 pacientských roků léčby. Ukázalo se v nich, že adalimumab poskytuje dlouhodobě relativně příznivý bezpečnostní profil ve všech indikacích. „Cílem by tak mělo být udržení možnosti chronické léčby s tím, že i při relapsu existují určité záchranné strategie, jako je navýšení dávky adalimumabu, zkrácení intervalů mezi jednotlivými aplikacemi, restart léčby s úvodním schématem 160 mg – 80 mg – 40 mg, přidání KS nebo antibiotika nebo vyřazení střeva z funkce pomocí enterální nebo parenterální výživy. Pokud nedojde ke zlepšení, je možné zvážit změnu přípravku nebo chirurgické řešení,“ doplnil MUDr. Lukáš.

JE VÝHODNÉ PLÁNOVAT TĚHOTENSTVÍ NA DOBU REMISE

Tématu léčby IBD adalimumabem u pacientek ve fertilním věku se věnovala MUDr. Jana Koželuhová z LF UK a FN v Plzni: „IBD patří mezi onemocnění, která často propukají už u velmi mladých pacientů, průměrný věk v čase diagnózy se podle různých studií pohybuje mezi 33 a 45 lety. Problematika reprodukce je tak v tomto kontextu velmi naléhavá, a to především u žen. Naštěstí se ukazuje, že neaktivní CD nemá na schopnost koncepce významný vliv, při vzplanutí onemocnění pravděpodobně fertilita mírně klesá. Trochu jiná situace je u UC, kde je fertilita zachována do provedení chirurgického zákroku. U žen, které již podstoupily pro UC operaci, je potom výskyt infertility zvýšený, a to především z důvodu tubární neplodnosti, jak popsala celá řada studií. Například fertilitě žen s UC, kterým byla provedena kolektomie s ileo‑pouch‑anální anastomózou, se věnovala práce z roku 2002 v časopise Gastroenterology. V ní se ukázalo, že zatímco před zákrokem byla schopnost otěhotnět obdobná s běžnou populací, po zákroku klesla asi na pětinu,“ komentovala MUDr. Koželuhová a dodala: „Specifickým problémem je dobrovolná bezdětnost pacientek s IBD, často kvůli nedostatečné edukaci. V tomto ohledu je třeba poskytnout objektivní informace, kdy při naplánovaném těhotenství s koncepcí v době remise a kvalitně nastavenou léčbou lze situaci velmi dobře zvládnout.“

Pravdou nicméně je, že gravidita pacientek s IBD je zatížena vyšším rizikem nežádoucího vývoje oproti zdravým kontrolám, jak se ukázalo například v metaanalýze 23 studií z roku 2015 v časopise Digestive Diseases and Sciences. Zejména riziko předčasného porodu bylo podle ní téměř dvojnásobné, častější byl rovněž porod mrtvého dítěte nebo nízká porodní hmotnost. „Důležité je nicméně uvědomit si, že se jedná o relativně nečetné jevy, a ačkoli je tak relativní riziko třeba dvojnásobné, v absolutních číslech vysoce převažují ženy, jejichž těhotenství má fyziologický průběh. I v tomto kontextu se však například podle populační práce britských autorů z roku 2016 z časopisu Inflammatory Bowel Diseases ukazuje, že bez ohledu na aktivitu onemocnění byly ženy s IBD zatíženy vyšší incidencí porodu císařským řezem oproti běžné populaci. Stejná práce nicméně u pacientek s UC neidentifikovala zvýšené riziko nežádoucího průběhu gravidity po chirurgickém zákroku ve srovnání s pacientkami s UC, které chirurgický zákrok nepodstoupily,“ uvedla MUDr. Koželuhová a pokračovala: „Komplikace těhotenství u pacientek s IBD se vyskytují zejména u těch, které otěhotní během aktivního onemocnění. Z hlediska koncepce je těhotenství výhodné plánovat tak, aby žena otěhotněla v době remise. Pravděpodobnost exacerbace v případě absence aktivity IBD v době početí je srovnatelná s netěhotnými pacientkami jak s UC, tak s CD. Naopak u pacientek, které otěhotní během aktivního onemocnění, se asi dvě třetiny během celé gravidity potýkají s aktivním onemocněním, které je jen velmi obtížně terapeuticky zvladatelné. Z chronického hlediska se potom ukazuje, že těhotenství pozitivně ovlivňuje dlouhodobý průběh IBD a se stoupajícím počtem porodů klesá individuální riziko nutnosti chirurgické intervence. U nemocných s CD bylo dokonce popsáno nižší riziko exacerbace onemocnění po graviditě ve srovnání s roky před graviditou.“

MUDr. Koželuhová připomněla také data z registru PIANO, která se věnovala teratogenitě léčby IBD. Ukázalo se, že jak thiopuriny, tak inhibitory TNFα nebyly při maternálním užívání spojeny se zvýšeným rizikem jakýchkoli komplikací, spontánních potratů, vrozených vývojových vad plodu, předčasných porodů nebo nutnosti pobytu novorozence na JIP. Tato data potvrdila rovněž metaanalýza z roku 2016 z časopisu Journal of Crohn’s and Colitis. „Obecně je možné podávat v těhotenství a během laktace v podstatě celé portfolio léků proti IBD, s výjimkou thalidomidu a metotrexátu. U biologik však existuje nejvíce dat právě pro adalimumab, který je z hlediska gravidity zařazen do FDA kategorie B a léčbu IBD během gravidity a laktace má dokonce jako schválenou indikaci v SPC. Naopak látky jako vedolizumab nebo ustekinumab, které do této indikace vstoupily později, mají data pro užívání v graviditě a během laktace spíše omezená. Adalimumab je možné podávat v průběhu celého těhotenství a laktace, protože však podléhá aktivnímu transplacentárnímu přenosu, doporučuje se u méně rizikových žen jeho vysazení mezi 24. a 26. týdnem gravidity. Koncentrace adalimumabu v pupečníkové krvi nicméně výrazně nestoupá až do poloviny třetího trimestru, na rozdíl od infliximabu, jehož koncentrace se významně navyšuje již podstatně dříve. Vzhledem k tomu, že adalimumab lze detekovat v krvi kojenců běžně do šesti měsíců života, nedoporučuje se tyto děti očkovat živými vakcínami, dokud detekovatelná koncentrace přetrvává. Pro podání neživých vakcín inhibitory TNFα překážku nepředstavují. Kojení není během podávání anti‑TNFα přípravků jakkoli omezeno. V každém případě ale platí, že ženy s IBD, které si přejí mít děti, by měly být sledovány v centrech se zkušenostmi s danou problematikou a zavedena by měla být také vyčerpávající mezioborová spolupráce,“ konstatovala dr. Koželuhová.

V PEDIATRII JE DŮRAZ NA BEZPEČNOST LÉČBY JEŠTĚ NALÉHAVĚJŠÍ NEŽ U DOSPĚLÝCH

Dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti adalimumabu v pediatrii se věnoval MUDr. Jiří Bronský, Ph.D., z 2. LF UK a FN Motol. Ten připomněl, že u dětí je adalimumab schválen pouze v indikaci CD. V rámci léčby pediatrické CD se MUDr. Bronský opřel především o data ze studie IMAgINE 1 a její extenze IMAgINE 2. Celkem 192 dětských pacientů s alespoň středně těžkou CD v ní bylo dvojitě zaslepeně rozděleno do dvou skupin k podávání adalimumabu ve dvou různých dávkovacích režimech, které následovalo po společné open‑label indukci. Skupina s vyšší dávkou dostávala 40 mg (při váze nad 40 kg), respektive 20 mg (tělesná hmotnost do 40 kg) jednou za dva týdny, druhá skupina dostávala dávku poloviční. Po 26 týdnech dosáhlo klinické remise 28,4 % nemocných na nižší dávce a 38,7 % na dávce vyšší, klinické odpovědi potom 48,4 %, resp. 59,1 %. Obdobně po 52 týdnech bylo v remisi 23,2 % dětí na nižší dávce ve srovnání s 33,3 % na dávce vyšší, klinická odpověď byla přítomna u 28,4 %, resp. 41,9 %. Většina výsledků sice nebyla statisticky signifikantní, ukázalo se ale, že adalimumab vykazuje u dětských pacientů s CD dobrou účinnost a bezpečnost a vzhledem k pozitivnímu trendu vyššího dávkování za současně srovnatelné toxicity se nyní vyšší dávkování plošně používá. Důležité také bylo, že během sledování došlo k tvorbě protilékových protilátek u velmi malého počtu nemocných, ve vysoce dávkované skupině se jednalo o 2,3 % dětí. Data z extenze potom přinesla studie IMAgINE 2, která byla publikována v časopise Inflammatory Bowel Diseases v roce 2017. Ta využila specializovaných statistických modelů, které kompenzovaly ubývání počtu pacientů v souboru. S jejich pomocí se předpokládá míra pacientů v remisi v týdnu 240 na dávkování 40 mg/20 mg kolem 41 %, míra pacientů s klinickou odpovědí potom 48 %. Velmi dobré výsledky byly pozorovány také z hlediska kompletního uzavření fistulí. Zde se na základě statistických modelů předpokládá dlouhodobá efektivita adalimumabu kolem 40–45 %. Další výsledky se očekávají po sedmi letech sledování.

MUDr. Bronský připomněl, že důraz na bezpečnost léčby je v pediatrii ještě naléhavější než u dospělé populace. Také v tomto ohledu si adalimumab vedl v sérii klinických studií IMAgINE uspokojivě. Po celé pětileté sledování se v souboru neobjevila jediná malignita nebo úmrtí. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla reakce v místě vpichu, zaznamenáno bylo 5,82 nežádoucího účinku na jeden pacientský rok, ty vážné byly nicméně podstatně vzácnější, podle dat z pětiletého sledování se vyskytlo pouze 0,33 vážného nežádoucího účinku na jeden pacientský rok. Obdobná data přinesla také metaanalýza z roku 2016 z časopisu Journal of Crohn’s and Colitis, která zahrnula celkem 14 studií a 664 nemocných. „Míra vážných nežádoucích účinků v ní byla 12 % a vzhledem k tomu, že starší studie zařadily i vážně nemocné na domácí parenterální výživě, byly zaznamenány i dva případy úmrtí, oba byly pravděpodobně spojeny s katétrovou sepsí. Zaznamenán byl rovněž jeden případ meduloblastomu. Velmi pozitivní potom bylo zjištění, že napříč studiemi bylo pozorováno jen 6 % primárních non‑respondérů,“ přiblížil a dodal: „Zkušenosti z reálné klinické praxe popsala data z observačního registru CAPE. Práce prezentovaná na kongresu ECCO v roce 2017 analyzovala údaje o nemocných se středně těžkou až těžkou CD ve věku 6–17 let, kteří byli na monoterapii buď adalimumabem, nebo imunomodulátorem. Také zde měl adalimumab příznivý bezpečnostní profil, výskyt nežádoucích účinků byl s léčbou imunomodulátorem srovnatelný, ty vážné se objevily u 7,2 %, resp. 7,1 % nemocných. Ani zde nebylo zaznamenáno žádné úmrtí nebo malignita. Na tato zjištění reagují současná doporučení ECCO/ESPGHAN pro management CD v pediatrické populaci z roku 2014. Ta shrnují, že u pacientů dosud naivních k inhibitorům TNFα mají jak adalimumab, tak infliximab podobný bezpečnostní a účinnostní profil a měly by být nabízeny s přihlédnutím ke zkušenosti centra, dostupnosti, preferenci pacienta, ceně a lokálním podmínkám. Další revize těchto doporučení se očekává v dohledné době.“

Kromě toho se MUDr. Bronský krátce zastavil u populace zdravých dětí, jejichž matky byly v těhotenství léčeny inhibitory TNFα. Zde zmínil multicentrickou práci, na níž participoval a jejíž první autorkou je MUDr. Dana Ďuricová z pražského centra ISCARE. „Celkem v ní bylo zapojeno 72 dětí nad 12 měsíců věku, které byly inhibitorům TNFα vystaveny in utero, porovnávány byly s 69 zdravými dobrovolníky. Žádný rozdíl nebyl mezi oběma skupinami identifikován ani z hlediska infekčních komplikací, užívání antibiotik či výskytu alergií, ani v průběhu psychomotorického vývoje. Skupina exponovaná inhibitorům TNFα navíc z neznámého důvodu vykazovala lepší sérologickou odpověď na neživé vakcíny. Inhibitory TNFα se tak jeví jako léčiva, která mohou poskytnout velmi dobrou kvalitu života pacientům s jinak často invalidizujícím onemocněním, a jejich podávání je nejen účinné, ale i bezpečné napříč různými pacientskými populacemi,“ uzavřel.

Zdroj: MT