Trastuzumab je zlatým standardem v léčbě, přesto dovoluje inovace

Karcinom prsu patří mezi nádory, u kterých se prognóza pacientek, díky moderní cílené terapii, stále zlepšuje. Dávno však již není považován za jednotné onemocnění, neboť stále přibývají molekulárněpatologické znaky, podle kterých je možné tento tumor stratifikovat. V praxi je tak již zcela vžité dělení podle exprese estrogenových či progesteronových receptorů a podle exprese proteinu HER‑2. To má zásadní vliv na terapii. Právě o možnostech pacientek s HER‑2 pozitivním nádorem se hovořilo na European Cancer Congress v Amsterdamu. Tuto část programu podpořila společnost Roche.

O problematice pacientek s HER‑2 pozitivním karcinomem prsu v časné fázi onemocnění promluvil prof. Sunil Verma ze Sunnybrook Odette Cancer Center v Torontu v Kanadě. Prof. Verma se věnoval nejprve krátkému pohledu do historie léku, který zcela změnil paradigma přístupu k tomuto typu karcinomu prsu: „Schválení amerického regulačního úřadu FDA pro nemocné s metastazujícím karcinomem prsu bylo trastuzumabu uděleno v roce 1998, v Evropě potom o dva roky později. V roce 2006 bylo následně schváleno jeho použití pro časný karcinom prsu v sekvenčním režimu s chemoterapií. Nyní, v roce 2013, jsme se dočkali dalšího doplnění studie HERA, která nám poskytuje opravdu tvrdá data potřebná pro efektivní léčbu HER‑2 pozitivních pacientek v adjuvantní terapii.“

Prof. Verma zmínil ještě další tři pivotní studie pro trastuzumab v léčbě časného karcinomu prsu. „Jedná se o BCIRG 006 s velmi inovativním designem, NCCTG N9831 a NSABP B‑31.

Tyto studie nám dohromady poskytují osmiletý follow‑up pacientek. Když byly na setkání ASCO v roce 2005 prezentovány roční výsledky, probíhala živá diskuse, jestli tak krátká doba stačí na vyvození kvalitních závěrů. Nyni již víme, že data validní byla a trastuzumab prokazatelně prodlužuje PFS i celkové přežití. Studie HERA také poskytla analýzu podskupin. Ukázalo se, že benefitují v podstatě téměř všechny HER‑2 pozitivní pacientky, ať už je status jejich hormonálních receptorů jakýkoliv. Přesto mezi nimi existují určité rozdíly v dynamice vzniku rekurence. Pacientky s negativními estrogenovými receptory (ER), ale pozitivními progesteronovými receptory (PgR) vykazují v podstatě rovnoměrný nárůst kumulativní incidence rekurencí, na rozdíl od těch, které jsou negativní na oba typy hormonálních receptorů a u kterých se rekurence objevují zejména během prvních sedmi let,“ popsal prof. Verma.

Vzhledem k tomu, jak dlouhá je léčba s kurativním záměrem, je důležité, aby byla toxicita co nejmenší. „V centru zájmu je především kardiotoxicita. Klíčové studie naštěstí ukázaly konzistentní bezpečnostní profil trastuzumabu během ročního užívání s tím, že v rámci osmiletého sledování léčených žen došlo jen k nízké kumulativní incidenci srdečních příhod. Srdeční příhoda byla ve studii HERA definována jako těžké symptomatické kongestivní srdeční selhání v intenzitě NYHA III a IV nebo srdeční smrt. Takové příhody se vyskytly během osmiletého sledování u 0,8 % žen, nicméně riziko jejich vzniku se sice během prvních dvou let zvyšuje, ale následně zůstává stále stejné,“ popsal prof. Verma.

Opora v datech pro roční trvání léčby

Zlatým standardem pro léčbu HER‑2 pozitivních pacientek s časným karcinomem prsu se tak stala roční léčba trastuzumabem. „Tato délka je podložena řadou klinických studií. Francouzští autoři v čele s francouzskou onkologickou společností se v rámci studie PHARE například snažili dokázat non‑inferioritu půlročního režimu, nicméně tento předpoklad se neprokázal. Zajímavý design měla studie FinHer, která porovnávala chemoterapii proti trastuzumabu na pouhých 9 týdnů. Ukázalo se, že tak krátké použití trastuzumabu nemá signifikantně lepší vliv na celkové přežití než chemoterapie. Na druhou stranu již zmiňovaná HERA porovnávala standardní roční terapii trastuzumabem vůči dvouletému podávání se zjištěním, že toto prodloužení má s roční léčbou výsledky srovnatelné. Vzhledem k tomu, že se jedná z hlediska dlouhodobé toxicity v onkologickém kontextu o relativně bezpečný lék, je stále doporučována léčba jeden rok,“ řekl prof. Verma.

Prof. Verma se také zamyslel nad budoucími trendy v léčbě pacientek s časným karcinomem prsu. „V tomto ohledu je nyní diskutována možnost neoadjuvantního přístupu se zvýšenou mírou prs zachovávajících operací. Vypadá to, že vliv na přežití je srovnatelný, nicméně pro takový závěr stále nemáme dostatečnou oporu v datech, proto jsou nutné další studie. Jako dobrý srovnávací parametr se jeví kompletní odpověď určená patologem (pCR). Zároveň se jedná o téma, ve kterém se, snad více než jinde, projevuje nutnost multidisciplinárního přístupu. Současné výsledky však vypadají velmi slibně. Na trastuzumab v neoadjuvantní léčbě se zaměřila také studie MD Anderson, která popisuje, jestli má toto podání vliv na pCR u HER‑2 pozitivních pacientek. Došla k závěru, že zatímco samotná chemoterapie vyvolá pCR u 26 % pacientek, po přidání trastuzumabu stoupne výskyt pCR na 60 %. K podobným výsledkům došla i studie NOAH, v jejímž rámci stoupla míra výskytu pCR z 22 % na 43 %.“

Ptejme se, co si o léčbě myslí pacientky

Trastuzumab je lék, bez kterého si péči o pacientky s HER‑2 pozitivním karcinomem prsu lze představit už jenom velmi obtížně. Přesto i takto úspěšný přípravek je dále inovován. Nově nyní přichází tato účinná látka ve formě, která umožňuje subkutánní aplikaci trastuzumabu. „Tento posun by vzhledem k většímu komfortu pro pacientky mohl zlepšit procento těch, které roční léčbu skutečně dokončí. Zároveň tato léková forma ušetří čas i zdravotnickému personálu. Hlavní výhodou je, že se obejdeme bez žilního přístupu, který je sám o sobě zdrojem komplikací, především infekčních. Překážkou subkutánní aplikace trastuzumabu byl dosud fakt, že standardně lze aplikovat touto cestou pouze 1 ml tekutiny, protože injekci většího objemu brání extracelulární matrix s hyaluronanovými a kolagenovými vlákny. Proto je k trastuzumabu určenému pro subkutánní aplikaci přidávána protilátka rHuPH20, která dočasně zvyšuje lokální degradaci hyaluronanu přirozeně přítomnou hyaluronidázou. Krátce po aplikaci je přirozená architektura tkáně opět obnovena. Směs trastuzumabu s rHuPH20 lze aplikovat buď manuálně stříkačkou, nebo speciální jednorázovou pumpou,“ přiblížil prof. Verma a dále se věnoval studiím, které srovnávají podkožní užití trastuzumabu s dosud používaným intravenózním. „Jednou z nejpřesvědčivějších prací je HannaH, randomizovaná, open label studie fáze III, která si klade za cíl dokázat non‑inferioritu podkožního trastuzumabu v neoadjuvanci. V tomto případě bylo 596 pacientek randomizováno do dvou větví, jedna se subkutánní a druhá s intravenózní aplikací. V obou skupinách nemocné dostávaly trastuzumab v kombinaci s chemoterapií s následnými 18 cykly trastuzumabu bez chemoterapie. Non‑inferiorita podkožní aplikace byla prokázána s tím, že pCR bylo 45,4 % ve sledované a 40,7 % v kontrolní větvi.

Rovněž bylo dosaženo primárního end‑ ‑pointu, který se zaměřil na farmakokinetiku, konkrétně na minimální sérovou koncentraci trastuzumabu. I ta byla srovnatelná u obou větví. Zajímavé je, že v rámci studie HannaH byla pro subkutánní podání léku použita fixní dávka účinné látky. Přesto nebyl zaznamenán rozdíl v účinnosti podkožního trastuzumabu v závislosti na tělesné hmotnosti nebo věku,“ popsal prof. Verna.

Další studií, která se uvedenou problematikou zabývala, byla multicentrická, open‑label, randomizovaná studie PrefHER s cross‑over designem. Pacientky, kterým zbývalo k dokončení terapie alespoň 8 dávek trastuzumabu, byly randomizovány do dvou větví. Jedna měla první čtyři dávky subkutánně a následně čtyři intravenózně, druhá naopak. Ukázalo se, že více než 90 % pacientek preferovalo subkutánní podání. „Klinické studie často poskytují data popisující objektivní ukazatele. Ačkoli je to pro moderní medicínu založenou na důkazech nezbytné, je zároveň třeba provádět i studie, které se přímo ptají na zájmy pacientek, na to, co je důležité pro ně. Právě studie PrefHER je jednou z nich. Poskytla nám informaci, že subkutánní podání trastuzumabu je něco, co pacientky opravdu ocení,“ komentoval prof. Verma.

Cesta vpřed je v kombinacích

V další části svého sdělení se prof. Verma věnoval kombinační terapii s použitím trastuzumabu. Zde zmínil zejména několik probíhajících a plánovaných studií. Mezi ně patří APHINITY, ve které je srovnávána kombinační terapie pertuzumabu s trastuzumabem a chemoterapií oproti samotnému trastuzumabu s chemoterapií, studie ALTTO, která porovnává monoterapii trastuzumabem, léčbu trastuzumabem s následnou terapií lapatinibem a kombinační léčbu oběma léky najednou, a plánovaná studie KAITLIN, která bude srovnávat kombinační terapii trastuzumabem a pertuzumabem oproti kombinovanému přípravku s trastuzumabem T‑DM1 s pertuzumabem. „Ačkoliv je trastuzumab zlatým standardem pro pacientky s časným karcinomem prsu, které jsou HER‑2 pozitivní, stále se jedná o látku, kterou je možné inovovat, ať už v lékové formě, nebo v rámci kombinační terapie. Do budoucna s ní tak pravděpodobně dosáhneme ještě lepších výsledků. To je o to důležitější, že v případě časného nádoru prsu hovoříme o kurativním nastavení léčby,“ doplnil prof. Verma.

Bohužel přes veškerou snahu o včasnou diagnostiku existuje řada pacientek, u kterých nebylo onemocnění rozpoznáno včas. Právě pacientkám s metastatickým karcinomem prsu (MBC) a první linií léčby se věnoval Javier Cortés z Vall d’Hebron Institute of Oncology v Barceloně ve Španělsku. Pacientkám s HER‑2 pozitivním MBC současná medicína nabízí v 1. linii léčby kombinační terapii trastuzumabu s chemoterapií nebo inhibitorem aromatázy, nebo lapatinib s inhibitorem aromatázy. „Léčba trastuzumabem se opírá například o studii HO648g uveřejněnou v roce 2001 v New England Journal of Medicine, v rámci které byl podáván antracyklin nebo paklitaxel buď s trastuzumabem, nebo bez něj, a studii M7701, ve které byl docetaxel podáván buď samostatně, nebo v kombinaci právě s trastuzumabem. Tyto studie potvrdily, že přidání trastuzumabu k chemoterapii v první linii MBC signifikantně zlepšuje celkové přežití i PFS,“ uvedl dr. Cortés. „Zatímco medián celkového přežití na paklitaxelu byl 20 měsíců (na docetaxelu následně 22 měsíců), tak po přidání trastuzumabu se prodloužil o celou pětinu. Navíc řada pacientek na trastuzumabu dosáhne stabilizace nemoci a přežívá řadu let,“ dodal.

HER‑2 pozitivita již nemusí znamenat horší prognózu

HER‑2 pozitivita byla v minulosti brána jako negativní prognostický marker. „Dnes již je dokázáno, že s moderní léčbou tomu tak není. Pro ilustraci je možné využít práci autorů ze Spojených arabských emirátů uveřejněnou v Journals of Clinical Oncology v roce 2010, podle které je sice prognóza HER‑2 pozitivních pacientů horší než těch, kteří jsou HER‑2 negativní, ale pokud je k terapii přidán trastuzumab, tak se křivky v podstatě vyrovnají.“ Koncept ovlivnění HER receptoru pak dále posouvá pertuzumab, intravenózně aplikovaná rekombinantní monoklonální protilátka – inhibitor dimerizace. Ten již byl v kombinaci s trastuzumabem schválen FDA pro léčbu první linie metastazujícího HER‑2 pozitivního karcinomu. Pertuzumab se váže na subdoménu II HER-2 (dimerizační doména) a blokuje tak na ligandu závislou HER-2 dimerizaci (inhibuje dimerizaci HER-2:HER-3). Pertuzumab a trastuzumab se tak vážou na různé domény HER-2, mají vzájemně se doplňující mechanismy účinku, a společně tak poskytují komplexnější blokádu signalizování HER‑2.

Efekt duální blokády s pertuzumabem popsala randomizovaná, dvojitě zaslepená studie III. fáze CLEOPATRA, které se zúčastnilo 808 pacientek z 25 zemí. Ve sledované větvi nemocné dostávaly pertuzumab s trastuzumabem a docetaxelem, v kontrolní potom pouze docetaxel s trastuzumabem a placebem. Ukázalo se, že skupina s pertuzumabem měla PFS o 6,1 měsíce delší. „Úspěchem klinické vědy je, že zatímco před přibližně deseti lety se medián celkového přežití pohyboval kolem 20 měsíců, nyní těchto 20 měsíců je čas do progrese onemocnění. Navíc ve skupině s pertuzumabem přežívalo tři roky více než 66 % pacientek a ani v třicetiměsíčním follow‑up nebylo dosaženo mediánu přežití. Ten byl přitom v kontrolní větvi asi 38 měsíců. Zároveň bylo toto prodloužení přežití vyváženo jenom velmi mírnou toxicitou. V rámci grade 3 se zvýšila pouze incidence průjmů, vyrážky a nepatrně také febrilní neutropenie. Přitom ale nestouplo riziko systolické dysfunkce levé komory. Ta se totiž objevila ve větvi s placebem v 8 % případů, ale u sledované větve jenom ve 4,4 %.

Pacientky, které dostávaly trojkombinační terapii, také popisovaly vyšší kvalitu života. Proto také byla trojkombinace s pertuzumabem, trastuzumabem a docetaxelem zařazena jako první možnost léčby pro pacientky s MBC, a to ve všech sledovaných skupinách,“ připomněl dr. Cortés.

Pacientky s MBC však nemusejí být vždy trastuzumab naivní. Právě těm, které již byly touto látkou předléčeny v 1. linii léčby MBC, se věnovala dr. Véronique Diéras z Institutu Curie v Paříži ve Francii. „U této skupiny pacientek se opíráme o studii GBG 26, v jejímž průběhu dostávaly pacientky transtuzumab v kombinaci s capecitabinem nebo jenom capecitabin po progresi onemocnění (2. linie léčby). Čas do progrese onemocnění u takto těžkých pacientek se ve sledované větvi prodloužil z 5,6 měsíce na 8,2 měsíce a celková odpověď se objevila u 48 % z nich, na rozdíl od kontrolní větve,“ prohlásila dr. Diéras.

Unikátní spojení monoklonální protilátky a cytotoxické složky

Dr. Diéras zmínila i další významnou inovaci. Jedná se o konjugát monoklonální protilátky s cytotoxickou složkou trastuzumab emtansin (T‑DM1). Trastuzumab se standardně naváže na HER‑2 a inhibuje jeho signalizaci. Celý komplex, ke kterému je připojen cytotoxický emtasin, se následně internalizuje a je částečně degradován v lyzozomu. Tam se za účinku proteáz emtasin uvolní a inhibicí mikrotubulární polymerizace působí silně cytotoxicky. Jedná se tak o cílenou reakci zejména v nádorových buňkách,“ vysvětlila.

Klinický efekt tohoto mechanismu potvrdila randomizovaná, open label studie II. fáze TDM4450g. V ní dostávalo 137 HER‑2 pozitivních pacientek buď trastuzumab s docetaxelem a následným cross‑over na T‑DM1, nebo od začátku T‑DM1. Ženy, které dostávaly T‑DM1 od začátku, měly signifikantně prodloužený PFS z 9,2 na 14,2 měsíce a zároveň se těšily lepšímu bezpečnostnímu profilu léčby, grade 3 komplikace se u nich objevovaly jenom ve 46,4 % případů, kdežto u větve se standardní chemoterapií a trastuzumabem u 90,9 %. „Tento moderní konjugát se tak ukazuje jak jako účinější, tak i jako bezpečnější a představuje další krok v procesu ovlivnění pouze nádorových buněk a vynechání poškození buněk zdravých,“ doplnila dr. Diéras.

Zdroj: Medical Tribune