Transplantace srdce – specifika péče v každodenní praxi

Souhrn

Transplantace srdce (HTx) se stala zavedenou metodou léčby terminálního srdečního selhání. V lednu 2021 uplynulo 37 let od zahájení klinického programu transplantace srdce v Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM). Do konce roku 2020 bylo provedeno 1 242 transplantací srdce. Ke zlepšení výsledků přispělo nejen zdokonalení chirurgické techniky, ale také pokroky v imunosupresivní léčbě. Součástí programu transplantace srdce jsou mechanické srdeční podpory (MSP), které umožňují kriticky selhávajícím nemocným překlenout období do chvíle, než je vhodný dárce srdce („most k transplantaci“). Imunosuprese používaná v současnosti je spojena s velmi dobrým dlouhodobým přežíváním srdečního štěpu, pětiletým u 76 % a desetiletým u 65 % pacientů. Péče o nemocné po transplantaci srdce přináší určité specifické problémy, kterými jsou především odhojování (rejekce) štěpu, infekce, malignity, koronární nemoc štěpu a nežádoucí účinky imunosupresivní profylaxe. Důležitá je spolupráce transplantační ambulance s praktickými lékaři a dalšími odborníky.

Klíčová slova: transplantace srdce • indikace /imunosuprese • lékové interakce • specifika péče

Summary

Heart transplantation (HTx) is now an established treatment method in patients with end‑stage heart failure. In January 2021 we celebrated 37th anniversary of launching clinical heart transplant program at Institute for Clinical and Experimental Medicine (IKEM). Since then, 1,242 heart transplants have been performed by the end of December 2020. Based on our experiences, optimizing outcomes depends not only on improved surgical techniques but also on advances in immunosuppressive therapy. Mechanical circulatory support (MCS) as a part of heart transplantation programme, they have become a highly efficient method of maitaining the condition of critically failing patients until a suitable donor can be found (“bridge to transplant“). Current immunosuppressive treatment is associated with very good long‑term survival after HTx, 5 years in 76% and 10 years in 65% of patients. Clinical follow‑up of heart transplant recipients is associated with some specific problems, such as graft rejection, infections, malignancies, cardiac allograft vasculopathy, and adverse effects of immunosuppressives. Therefore, long‑term follow up of patients after heart transplantation requires close cooperation between specialized outpatient clinic, practitioners and other specialists.

Key words: heart transplantation • indication / immunosuppression • drug interactions • specifics of care

Úvod

Pokroky v transplantační medicíně jsou v posledních letech zřejmé, zlepšuje se kvalita života a přežívání nemocných po HTx.^1–3 Do konce roku 2020 bylo v České republice provedeno 1 905 transplantací srdce, z toho 1 242 v IKEM. Pacient, který podstoupil HTx pro dilatační kar­dio­myo­pa­tii v roce 1984, zemřel ve věku 82 let, za 34 let a 6 měsíců po transplantaci, a byl tak naším nejdéle žijícím pacientem. V České republice se HTx provádí ve dvou centrech – v IKEM v Praze a v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně (obr. 1). Dle mezinárodního registru³ Společnosti pro transplantaci srdce a plic (ISHLT) je ve světě přibližně 400 center provádějících srdeční transplantace,² časná 30denní úmrtnost činí kolem 10 % a jednoroční přežívání po HTx dosahuje 86 %, medián přežívání je 12,5 roku. V počtu transplantací na 1 milion obyvatel se Česká republika řadí na přední místo (7 transplantací na 1 milion v roce 2018). Zlepšilo se dlouhodobé přežívání, v IKEM představuje pětileté přežívání 76 % a desetileté 65 % (obr. 2). Minulý rok byl mimořádně obtížný vlivem koronavirové epidemie, přesto byl z hlediska počtu transplantací srdce výjimečný (bylo provedeno 46 HTx, což je nejvíce za poslední 4 roky v IKEM).

Indikace a kontraindikace k transplantaci

Indikace

K transplantaci srdce jsou indikováni pacienti v pokročilé fázi srdečního selhání, u kterých byly vyčerpány všechny ostatní možnosti léčby.^1,4 Vzácně jsou indikováni k transplantaci srdce pacienti trpící jinak nezvladatelnou anginou pectoris nebo komorovými arytmiemi. Podmínkou transplantace srdce je absence závažných přidružených onemocnění, předpoklad dobré spolupráce a dobré sociální zázemí. Základní diagnózou příjemce, která vedla k terminálnímu srdečnímu selhání, byla v našem centru nejčastěji dilatační kardiomyopatie (49 %), na druhém místě ischemická choroba srdeční (38 %), méně častou příčinou je pak chlopenní vada (4 %) nebo vrozená vada srdeční (4 %).

Mosty k transplantaci

V našem centru máme možnost využít všechny možnosti farmakologické i nefarmakologické léčby, včetně chirurgické či perkutánní revaskularizace, chirurgické i perkutánní korekce chlopenních vad (TAVI, Mitraclip), implantace přístroje pro srdeční resynchronizační terapii, implantace přístrojů k prevenci život ohrožujících komorových arytmií (ICD), katetrizační ablace síňových i komorových arytmií. Použití těchto metod může stabilizovat zdravotní stav pacientů čekajících na transplantaci srdce. Mechanické srdeční podpory (MSP) umožňují zlepšení hemodynamických parametrů a orgánové perfuze u pacientů s terminálním srdečním selháním.^5,6 U těchto nemocných lze podporu oběhu použít jako most k transplantaci („bridge to transplant“). Asi 40 % pacientů se nyní dočká transplantace díky MSP, dříve téměř třetina z pacientů zařazených na čekací listinu zemřela.

Kontraindikace

Některé stavy představují absolutní kontraindikaci k transplantaci (tab. 1), například akutní infekce, nemocní s aktivním maligním onemocněním, nález těžké, fixované prekapilární plicní hypertenze (transpulmonální gradient [TPG] > 20 mm Hg a/nebo plicní arteriální rezistence [PAR] > 4 Woodovy jednotky [WU]). Fixovaná plicní hypertenze s vysokou hodnotou plicní arteriální rezistence (PAR) představuje velké riziko selhání pravé komory srdečního štěpu, a je tedy kontraindikací. V takovém případě zahajujeme léčbu inhibitorem fos­fo­die­ste­rá­zy 5 sildenafilem, případně indikujeme pacienta k zavedení levostranné mechanické srdeční podpory. Při dlouhodobém snížení tlaku v levé síni pomocí mechanické podpory dochází obvykle k poklesu plicní hypertenze (PH) až k hodnotám, které jsou akceptovatelné k transplantaci. Do transplantačního programu nemohou být dále zařazeni pacienti s řadou závažných přidružených onemocnění (tab. 1). Čím dál častější kontraindikací k transplantaci je závažná obezita, a to z důvodu vysokého operačního rizika. Body mass index (BMI) > 40 kg/m² je absolutní kontraindikací a BMI > 35 kg/m² je relativní kontraindikací HTx.Kontraindikaci k samotné HTx představuje také pokročilé stadium onemocnění ledvin nebo cirhóza jater. Mladší pacienti, kteří nemají jiná komplikující onemocnění, mohou být zváženi k indikaci kombinované transplantace srdce a ledviny nebo srdce a jater od jednoho dárce.

Organizační zajištění programu

Úspěšnost transplantačního programu je limitována nejen počtem vhodných dárců, ale program vyžaduje spolupráci a souhru kardiochirurgů, anesteziologů, kardiologů a ostatních odborných pracovišť (imunologické laboratoře, patologové apod.), ale i lékařů v terénu. Klíčová je spolupráce Transplantcentra a jeho koordinátorů s „dárcovskými nemocnicemi“, především s odděleními intenzivní péče, jejichž významné nasazení jsme zaznamenali zvláště v loňském roce v době koronavirové nákazy.

Právní rámec dárcovství orgánů upravuje transplantační zákon z roku 2002, ve kterém je ustanoven předpokládaný souhlas s darováním orgánů. V případě nesouhlasu má každý možnost se evidovat v Národním registru osob nesouhlasících s posmrtným odběrem orgánů (NROD). V roce 2003 vzniklo Koordinační středisko transplantací (KST), jehož hlavním úkolem je vedení národního registru osob čekajících na transplantaci a koordinace odběrů orgánů. Podobně jako v ostatních zemích Evropy věk dárců srdce stoupá, v roce 2019 byl medián věku dárce srdce v IKEM 41 let. Až 60 % dárců všech orgánů bylo starších 51 let.

Sledování nemocných po transplantaci

Při nekomplikovaném pooperačním průběhu je pacient po transplantaci poprvé propuštěn do domácího ošetřování po jednom měsíci od operace. V průběhu dalších dvou až tří měsíců přichází ke krátkým hospitalizacím na naše pracoviště, které jsou spojeny s kontrolou klinického stavu, včetně vyšetření pomocí echokardiografie a endomyokardiální biopsie. V časném období po HTx jsou pacienti nejvíce ohroženi akutní rejekcí a infekcí. V pozdějším období se rozvíjí koronární nemoc štěpu a zvyšuje se riziko vzniku malignit. Objevují se i další komplikace vyplývající převážně z nežádoucích účinků imunosupresiv.

Problémy po transplantaci srdce

Mezi základní odlišnosti od běžného kardiologického pacienta patří denervace srdečního štěpu, akutní rejekce, koronární nemoc štěpu a rizika vyplývající z dlouhodobého podávání imunosuprese.

Denervace štěpu

Nápadným projevem je klidová tachykardie, která je důsledkem vyřazení obvyklé vagové převahy. Normální srdce je inervováno jak sympatickým, tak parasympatickým autonomním nervovým systémem, čímž je zajištěna chronotropní a inotropní kontrola. Při odběru dárcovského srdce dochází k přerušení postgangliových neuronů a oslabuje se účinek autonomního nervového systému na srdce. Nedostatečný vliv parasympatického tonu způsobuje vyšší klidovou srdeční frekvenci. Naopak reakce na zátěž je zpomalená, neboť srdce reaguje až na katecholaminy vyplavené do krve. Srdce po HTx je závislé na žilním návratu (extrémně důležitým mechanismem ovlivňování kontraktility myokardu je u těchto pacientů Frankův–Starlingův mechanismus). Úplná denervace nemusí být trvalým jevem, u některých pacientů dochází v průběhu času k částečnému obnovení nervového zásobení štěpu.

Rejekce štěpu

Odhojování neboli rejekce štěpu má dvě základní formy, buněčnou a humorální. Buněčná rejekce se projeví infiltrací transplantovaného orgánu aktivovanými lymfocyty, při humorální rejekci (antibody mediated rejection, AMR) jsou v myokardu nalézány fragmenty komplementu C3d, C4d. Buněčná rejekce se vyskytuje především v prvních šesti měsících po HTx. Při včasném záchytu není obvykle příčinou poruchy funkce štěpu a ústupu je dosaženo v 90 % podáním vysoké dávky kortikoidů. Naproti tomu rejekce zprostředkovaná protilátkami (humorální typ) se může vyskytnout kdykoliv v průběhu potransplantačního období. Standardní metodou diagnostiky rejekce je endomyokardiální biopsie (EMB)⁷ s mikroskopickým vyšetřením vzorků z endomyokardu. Podle aktualizovaného protokolu provádíme v prvním roce osm EMB. Pro posouzení buněčné rejekce stačí mikroskopické vyšetření, kde se hodnotí rozsah lymfocytární infiltrace a přítomnost poškození svalových vláken, standardně se používá revidovaná (modifikovaná) Banffská klasifikace.⁸ K diagnostice AMR je kromě mikroskopického vyšetření nutno provést též imunohistochemické vyšetření vzorku. Pro AMR svědčí především průkaz fragmentů komplementu C3d a C4d ve stěně cév, za jednoznačný průkaz se považuje pozitivita nálezu ve více než 50 % zastižených cév.⁹ Ve srovnání s buněčnou rejekcí představuje AMR mnohem závažnější komplikaci. Nemocný je ohrožen selháním štěpu a následným rozvojem onemocnění věnčitých tepen, jehož důsledky patří k nejčastějším problémům oddáleného potransplantačního období. Léčba AMR je komplexní. K eliminaci protilátek a zabránění v jejich další tvorbě využíváme imunoadsorpci nebo plazmaferézu, součástí léčby je intravenózní imunoglobulin, který odstraní zbytkové protilátky, dále protilátka proti B lymfocytům (rituximab) nebo plazmatickým buňkám (bortezomib). Další možností je protilátka inaktivující komplement (ekulizumab). V praxi použijeme kombinovanou agresivní léčbu tam, kde je AMR provázena selháním štěpu.

Arytmie

Až u 75 % pacientů po HTx zjistíme změny v elektrokardiografickém (EKG) záznamu, přičemž převažuje blokáda pravého Tawarova raménka. Dalším obvyklým nálezem bývá klidová sinusová tachykardie, která je způsobena vyřazením vagové aktivity. Jako bradyarytmii hodnotíme u těchto nemocných srdeční frekvenci nižší než 60/min.Projevem denervace je také chybění náhradního rytmu, neaktivují se totiž náhradní zdroje vzruchu v oblasti AV junkce ani v komorách. Tím se zvyšuje riziko, že při vzniku síňokomorové blokády může dojít k srdeční zástavě. Při bradykardii je u pacienta po HTx neúčinný atropin, v těchto případech je nutné použít isoprenalin nebo pacienta zajistit dočasnou stimulací.Trvalý kardiostimulátor je obvykle indikován u nemocných, u nichž přetrvává bradykardie po chirurgickém výkonu (obvykle vyčkáváme 10 dnů) a je spojena se symptomy.U pacientů po HTx nebývá fibrilace síní častým problémem, neboť mají díky chirurgické technice provedenu izolaci plicních žil.Supraventrikulární tachykardie (nově vzniklá fibrilace, flutter síní) nebo bradyarytmie jsou typické spíše pro časné pooperační období a mohou být projevem akutní rejekce. Recidivující supraventrikulární arytmie je vhodné řešit pomocí katetrizační ablace. Komorové arytmie vznikají obvykle v souvislosti s rozvojem koronární nemoci štěpu (cardiac allograft vasculopathy, CAV) a mohou být příčinou úmrtí v pozdním období. U pacientů s významnou dysfunkcí levé komory bývá indikována implantace ICD, případně je možné provést i katetrizační ablaci substrátu pro komorové arytmie.

Koronární nemoc štěpu (chronická vaskulární rejekce, akcelerovaná ateroskleróza, vaskulopatie)

Kombinace akcelerované aterosklerózy a chronické vaskulární rejekce představuje častou komplikaci dlouhodobého průběhu po HTx. Přežívání pacientů po HTx, kteří mají diagnostikovánu CAV, se snižuje o 50 %. CAV je spolu s malignitami nejčastější příčinou úmrtí po třetím roce od provedení transplantace srdce.Předpokládá se vliv imunologických faktorů (počet rejekcí, humorální složka),vlivy ne­imu­no­lo­gické jako vyšší věk dárce, doba studené ischemie, věk příjemce, anamnéza ischemické choroby srdeční (ICHS), dyslipidemie, hypertenze, obezita, mužské pohlaví u příjemce, dysfunkce endotelu vedoucí k neointimální proliferaci, infekce cytomegalovirem a v neposlední řadě také dárcem přenesené koronární postižení. CAV se projevuje jako koncentrická neointimální proliferace ve věnčitých tepnách, která postihuje všechny segmenty, vede v terminálních fázích k obliteracím větví koronárního řečiště a dochází k redukci tepen nižšího řádu (vychudnutí periferie). Klinickým obrazem těchto změn mohou být náhlá srdeční smrt, infarkt myokardu nebo rozvoj dysfunkce štěpu.K diagnostice standardně využíváme selektivní koronarografii ve čtvrtém týdnu a následně v prvním roce. Spolehlivější metodou k detekci CAV je vyšetření optickou koherentní tomografií,^10,11 která umožňuje lépe zobrazit intimální postižení, rutinní využití je limitováno finanční náročností. Vývoj onemocnění se snažíme zpomalit podáváním statinů – atorvastatinu, který lze podávat s takrolimem bez většího rizika. Výsledky některých klinických studií ukazují na snížení progrese koronární nemoci po podávání inhibitorů mTOR (sirolimu a everolimu).^12,13Tam, kde je schůdný angiografický nález k intervenci (fokální stenóza), se provádí revaskularizace cestou perkutánní koronární intervence s následnou antiagregační léčbou. V případě těžké formy CAV nereagující na medikamentózní ani jinou léčbu a s přítomnými symptomy ischemie, případně srdečního selhání lze zvážit indikaci k retransplantaci srdce.

Imunosuprese

Imunosupresivní režimy můžeme rozdělit podle doby použití a indikací na in­duk­ční, udržovací a antirejekční imunosupresi.

Přehled imunosupresiv dle mechanismu účinku znázorňuje tabulka 2.

Indukční imunosuprese je účinná úvodní imunosuprese, která nejen sníží výskyt akutních rejekcí, ale umožní oddálené podávání kalcineurinových inhibitorů v případě zhoršení hemodynamického stavu v časném období po operaci. Patří sem polyklonální protilátka proti T lymfocytům (Thymoglobulin) nebo monoklonální protilátka basiliximab obsahující lidské globuliny (antagonisté receptoru IL‑2). Monoklonální protilátka proti B lymfocytům (anti‑CD 20, rituximab) se v současnosti uplatňuje v režimech potlačujících humorální rejekci.

Udržovací imunosuprese sestává z kombinace imunosupresiv, která ovlivňují imunitní reakci na více úrovních. Základní imunosupresivní schéma tvoří takrolimus nebo cyklosporin v kombinaci s mykofenolátem a kortikoidy (tab. 2). V průběhu posledních let došlo ke změně imunosupresivních režimů. Cyklosporin, který byl ještě v roce 2003 podáván všem de novo pacientům po HTx, byl postupně nahrazen takrolimem. V prvním roce po HTx je nejčastější kombinací léků takrolimus s mykofenolátem a prednisonem. Volba imunosupresivní kombinace vychází z obvyklých doporučených schémat, ale pro každého pacienta je individuální („individualizovaná imunosuprese“). S postupujícím časem od provedení HTx je možné imunosupresivní schéma upravit nebo snižovat dávky. U nerizikových nemocných (bez epizod akutní rejekce) lze vysadit kortikoidy, zvláště při výrazné obezitě, obtížně korigovatelné cukrovce nebo těžké osteoporóze. Takrolimus má některé výhodnější vlastnosti než cyklosporin a účinnější antirejekční působení. Výhodou při jeho podávání je dále menší výskyt hypertenze a poruch lipidového metabolismu, méně častý rozvoj renální dysfunkce, hirsutismu a gingivální hyperplazie. Mezi novější imunosupresiva patří skupina inhibitorů proliferace signálu (inhibitorů mTOR – mammalian target of rapamycin) – sirolimus a everolimus. Nejčastější indikací konverze z kalcineurinových inhibitorů na everolimus je rozvoj renální dysfunkce, CAV a některé typy nádorů. Inhibitory mTOR obvykle kombinujeme s malou dávkou takrolimu. Není vhodné převádět pacienty v již pokročilém stupni renální dysfunkce a nemocné s proteinurií přesahující 1,0 g/24 hodin. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby inhibitory mTOR jsou hyperlipidemie, komplikace hojení ran (dehiscence a infekce sterna), perikardiální nebo pleurální výpotek, otoky končetin, proteinurie, akné a pneumonitida.

Epizody akutních rejekcí jsou léčeny kortikosteroidy. Využíváme pulzní podávání methylprednisolonu v intravenózní infuzi v kumulativní dávce 3 g (3× 1 g ve 3 následujících dnech). Alternativou je zvýšení dávky prednisonu. Rejekce provázená známkami poškození štěpu vyžaduje intenzivní léčbu antithymocytárním globulinem. Při známkách humorální rejekce a/nebo při přítomnosti protilátek v séru je indikována plazmaferéza nebo imunoabsorpce s následným podáváním intravenózního imunoglobulinu nebo dalších protilátek.

Interakce léků s takrolimem a cyklosporinem

Podávání imunosupresiv, především cyk­lo­spori­nu nebo takrolimu, může být komplikováno lékovými interakcemi. Je proto vhodné se vyhnout některým lékům, nebo je nutné upravit dávkování imunosupresiv za současné monitorace jejich koncentrací. Léky uvedené v tabulce 3 zvyšují koncentrace takrolimu a cyklosporinu, léky uvedené v tabulce 4 vedou k jejich snížení.

Dalším typem interakce může být zvýšení plazmatických koncentrací statinů při současném podávání imunosupresiv (tab. 5). Hladina atorvastatinu se v kombinaci s takrolimem zvyšuje pouze minimálně, proto je tato kombinace bezpečná a účinná. Bezpečným statinem je též hydrofilní fluvastatin.

Takrolimus i cyklosporin zvyšují hladinu dabigatranu a hrozí zvýšené riziko krvácení. Kombinace cyklosporinu s dabigatranem je kontraindikována a kombinace takrolimu s dabigatranem se nedoporučuje. Přehled možností antitrombotické léčby po transplantaci srdce je uveden v tabulce 6. Při požadavku antikoagulační léčby lze kromě warfarinu podávat také rivaroxaban a apixaban (tab. 6). Podávání takrolimu je někdy provázeno hyperkalemií (tab. 7), protože vazokonstrikce aferentních arteriol v ledvinách může vést ke zvýšené reabsorpci solí a vody. Proto je vhodné předcházet zvýšenému příjmu draslíku a jen s rozvahou indikovat kalium šetřící diuretika (amilorid, spironolakton). Některá antibiotika zvyšují nefrotoxicitu takrolimu a cyklosporinu a je potřeba jim věnovat pozornost (tab. 7).

Riziko nežádoucích účinků imunosupresiv

V důsledku nežádoucích účinků potlačené imunity nejčastěji dochází k infek­čním komplikacím nebo ke vzniku malignit, ale řešíme i další problémy.

Infekce

Infekce jsou závažným problémem po HTx. Nejvyšší riziko infekcí je v prvních šesti měsících, v oddáleném období pak při intenzivnější imunosupresi. V prvním roce po operaci se infekce objeví u 40–70 % nemocných a infekce jsou příčinou až třetiny úmrtí po HTx. Polovinu všech infekčních komplikací představují infekce bakteriální. Virové infekce tvoří 40 % těchto komplikací a jsou nejčastěji způsobeny herpetickými viry, mezi nimiž zaujímá hlavní místo cytomegalovirus. Klinický průběh je rozmanitý, od zcela asymptomatické formy přes obraz běžné virózy až po výrazné orgánové postižení. Lékem volby je ganciklovir, respektive valganciklovir. V současné době profylakticky podáváme valganciklovir rizikovým pacientům během prvních 100 dnů po transplantaci. Tato léčba vedla k významnému snížení výskytu cytomegalových infekcí. V období od druhého do šestého měsíce po HTx je nejvyšší riziko oportunních infekcí a dalších méně častých infekcí, jako je aspergilóza, toxoplazmóza, nokardióza či pneumocystóza. V případě onemocnění, jež způsobují Toxoplasma gondii a Pneumocystis jiroveci či P. carinii, je účinná chemoprevence podáváním Biseptolu, který pacienti užívají 6 měsíců po HTx. Léčba infekce by měla být zahájena včas, spíše širokospektrými antibiotiky podávanými v dostatečných dávkách, a trvat dostatečně dlouho. V těžších případech je nutné redukovat dávky imunosupresiv po nezbytně dlouhou dobu.

Malignity

Nádorová onemocnění se u pacientů po HTx vyskytují mnohem častěji než v běžné populaci a rychleji progredují. U pacientů přežívajících více než pět let jsou nádory (solidních orgánů i hematologické) příčinou úmrtí ve 23 % případů a jejich výskyt kolísá v rozmezí 3,5–16 %.¹⁴ Dlouhodobá imunosupresivní léčba a opakované infekce oslabují schopnost imunitního systému ničit potencionální nádorové buňky. Také genetické faktory hrají důležitou úlohu. Významný rizikový faktor představuje kouření, zvláště u nádorů plic a zažívacího traktu. Kožní tumory úzce souvisejí s expozicí slunečnímu záření. Nejčastěji se vyskytují kožní nádory, přičemž převažují nemelanomové nádory kůže. Antiproliferační efekt inhibitorů mTOR (everolimus, sirolimus) přináší novou možnost, jak snížit výskyt malignit po transplantaci solidních orgánů. Z výsledku několika multicentrických studií vyplývá signifikantně nižší výskyt tumorů u pacientů po transplantaci ledviny, kterým byl podáván sirolimus místo kalcineurinových inhibitorů.¹⁵ Časná diagnóza a vhodná léčba nádoru jsou jediným předpokladem další relativně příznivé prognózy. Pravidelné kontroly u dermatologa mají zásadní význam pro prevenci a vyhledávání potencionálního nádoru (tab. 8).

Renální dysfunkce

Na renální dysfunkci se podílí především toxicita kalcineurinových inhibitorů (takrolimu a cyklosporinu), která při dlouhodobé léčbě vede u řady nemocných k progresivní a ireverzibilní nefropatii. Příčina této komplikace je multifaktoriální a svůj podíl mají arteriální hypertenze, porucha metabolismu lipidů, diabetes mellitus, věk nebo hmotnost pacienta. Dalšími nepříznivými vlivy jsou nízký srdeční výdej před operací, dlouhodobé podávání vyšších dávek di­ure­tik a vankomycinu, pooperační hypertenze a vyšší hodnoty sérového kreatininu před operací. Předchozí anamnéza ICHS také významně přispívá k rozvoji renální dysfunkce po HTx. Zjistili jsme, že nemocní, u nichž byla hodnota kreatininu ³ 150 µmol/l na konci pátého roku, měli renální funkci signifikantně horší již v prvním měsíci (p < 0,01) nebo v prvním roce po OTS (p < 0,001).¹⁶ Více než 50 % pacientů léčených kalcineurinovými inhibitory má již za dva roky po OTS renální dysfunkci a 5–10 % nemocných dospěje do stadia nezvratného selhání ledvin. Výsledky některých klinických studií ukazují na zlepšení renálních funkcí po konverzi z kalcineurinového inhibitoru na inhibitory mTOR.¹⁷ Při pokročilém selhání ledvin indikujeme transplantaci ledviny.

Arteriální hypertenze

Příčina arteriální hypertenze po HTx je multifaktoriální, přičemž nejvýznamnějším patofyziologickým mechanismem je toxicita kalcineurinových inhibitorů (CNI). Hypertenze se po HTx vyskytuje u 80–90 % nemocných. Porucha regulace oběhu se projeví často ztrátou nočního poklesu krevního tlaku, retencí sodíku a systémovou vazokonstrikcí. V experimentální práci jsme prokázali, že takrolimus zvyšuje aktivitu systému renin‑angiotenzin (RAS) v ledvinách u potkanů, čímž se podílí na rozvoji hypertenze a nefrotoxicity.¹⁸ Dostatečné kontroly hypertenze u většiny nemocných dosáhneme až kombinovanou léčbou.^19,20 Lékem volby jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory receptorů AT₁ a blokátory vápníkového kanálu (dihydropyridiny 2. a 3. generace). Diltiazemová skupina není vhodná pro interakci s cyklosporinem i takrolimem, neboť zvyšuje jejich koncentraci v krvi a toxicitu. Kličková diuretika jsou užívána zvláště v časném období po HTx při objemovém přetížení. Dále je možné použít thiazidová diuretika, která snižují zadržování sodíku. Snažíme se vyhnout kalium šetřícím diuretikům, která v kombinaci s cyklosporinem nebo takrolimem mohou způsobit hyperkalemii. Betablokátory jsou vhodné v časném období po HTx, zvláště pokud byly zaznamenány arytmie nebo sklon k tachykardii. Do kombinační léčby lze dále přidat centrálně působící inhibitory imidazolinových receptorů rilmenidin a moxonidin nebo centrálně i periferně působící urapidil. Alespoň jeden z antihypertenzních léků by měl být podáván ve večerních hodinách.

Dyslipidemie a další metabolické poruchy

Porucha lipidového metabolismu je častým problémem po HTx. Kromě známých rizikových faktorů přispívá k jejímu rozvoji podávání imunosupresiv, především CNI a kortikosteroidů. Statiny jednoznačně zlepšují přežívání po transplantaci.²¹ Příznivé působení některých statinů po HTx je potencováno jejich vlivem na imunitní systém. Statiny proto indikujeme nejen dle hodnoty LDL cholesterolu, ale podáváme je především v rámci prevence vzniku kardiovaskulárních příhod. Hyperlipidemie se vyvíjí již brzy po transplantaci srdce a je potencována zvyšováním hmotnosti. Dosažení cílových hodnot není vůbec jednoduché. Dle dřívějších pozorování v našem souboru pacientů po HTx jsme snížení LDL cholesterolu na hodnotu nižší než 3 mmol/l dosáhli jen u 60–70 % příjemců. Při výběru vhodného statinu sledujeme kromě účinnosti²² i možné lékové interakce se zavedenou imunosupresivní léčbou (nejčastěji riziko myopatie). Pro bolesti svalů tolerují pacienti po Tx většinou nižší dávku statinu, než je tomu u běžné populace. Po HTx podáváme statiny již v časném pooperačním období. Léčbu zahajujeme atorvastatinem²³ v dávce 10–20 mg denně. Dalším bezpečným statinem je hydrofilní fluvastatin, podáváme jej v dávce 80 mg denně. Skupině fibrátů se snažíme u pacientů po transplantaci vyhnout právě pro zvýšené riziko myopatií. U pacientů, kteří nedosáhli při léčbě statinem cílových hodnot LDL cholesterolu, je možné přidat ezetimib.

Potransplantační diabetes mellitus souvisí kromě rizikových faktorů nepochybně s podávanou imunosupresivní léčbou.^24,25 Po HTx se může podáváním kortikoidů kompenzace diabetu zhoršit. Incidence nově vzniklého potransplantačního diabetu se liší podle typu transplantovaného orgánu, v prvních dvou letech je výskyt 9,6 % po transplantaci ledviny, 26,4 % po transplantaci jater a 28,9 % po HTx. Je vhodné aplikovat režimová opatření (dieta, pohyb, redukce hmotnosti), zvážit úpravu imu­no­su­pre­siv­ní­ho režimu (redukce kortikoidů). Při výběru perorálního antidiabetika je nutné respektovat kontraindikace a nejlépe konzultovat diabetologa; myslet na riziko rozvoje renální insuficience při nefrotoxicitě imunosuprese. U pacientů bez významnější renální dysfunkce (eGFR > 60 ml/min) lze použít metformin. U pacientů s renální insuficiencí lze bezpečně použít inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP‑4) (linagliptin, vildagliptin). Novou skupinou jsou selektivní inhibitory sodíko‑glukózového kotransportu (SGLT2). Inhibice SGLT2 vede ke zvýšenému vylučování glukózy do moči a ke snížení glykemie, předností těchto léků je kardioprotektivní efekt. Nežádoucím účinkem mohou být močové a genitální infekce, kontraindikovány jsou při odhadované glomerulární filtraci (eGFR) < 45 ml/min. Pokud není léčba perorálními antidiabetiky možná nebo při ní pacient nedosahuje požadovaných cílových hodnot glykemie a glykovaného hemoglobinu, je vhodné zahájit inzulinoterapii.

Ambulantní péče

Do specializované ambulance po HTx jsou pacienti předáváni 4–6. měsíc po operaci, a to v závislosti na klinickém stavu. Ambulantní kontroly jsou zpočátku častější a řídí se aktuálním klinickým stavem. Po prvním roce probíhají kontroly čtyřikrát ročně. U stabilních pacientů lze později intervaly mezi kontrolami prodloužit na 4–6 měsíců. Kromě pravidelné dispenzarizace všech nemocných po HTx je naším úkolem vedení imunosupresivní léčby včetně zajištění preskripce imunosupresiv a konzultační činnost. Dále v naší ambulanci zajištujeme předoperační vyšetření před nekardiálními operacemi.

Úloha spádového kardiologa a ostatních odborníků

V mezidobí jsou pacienti sledováni u spádového kardiologa, který vedle pravidelné péče zajišťuje preskripci běžných léků a spolupracuje s naší ambulancí při řešení akutních problémů. Dále vyšetří pacienta před menšími chirurgickými zákroky, jako jsou extrakce zubu nebo operace katarakty. Důležitá je také evidence u praktického lékaře (pravidelné odběry krve ke stanovení koncentrace imunosupresiv, očkování, důchodové řízení, řidičské průkazy apod.).

Režimová opatření

Pacienti po HTx by měli dodržovat doporučená režimová opatření (tab. 9). Nevhodné potraviny jsou uvedeny v tabulce 10.

Očkování

Očkování po HTx je možné pouze inaktivovanými, tj. neživými vakcínami (chřipka, záškrt, tetanus, pneumokokové infekce, Haemophilus influenzae typu B, pertuse, inaktivovaná poliovakcína, hepatitida A a B, meningokokové infekce, HPV/lidské papilomaviry, vzteklina, klíšťová encefalitida, japonská encefalitida).

Kontraindikovány jsou živé oslabené vakcíny: orální poliovakcína (i u osob žijících ve společné domácnosti), očkování proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám, planým neštovicím, žluté zimnici, tuberkulóze.

Konkrétní očkování

Doporučuje se každoroční očkování proti sezonní chřipce a jednorázové očkování proti pneumokokům vakcínou Prevenar. V současném období jsou nemocní po transplantaci ohroženi závažným průběhem nemoci COVID‑19, proto se u nich doporučuje očkování proti COVID schválenými vakcínami.

Závěr

Transplantace srdce významným způsobem zlepšuje kvalitu života a přežívání a považuje se dnes za rutinní klinickou metodu. Výsledky se stále zlepšují, především v centrech s většími počty operací a zkušenostmi s novějšími imunosupresivy a dalšími technikami. Jedním z významných omezení zůstává nedostatek dárců. Řada pacientů se navrací k normálnímu životu. Je však třeba počítat s určitými omezeními. Po srdeční transplantaci je pacient ohrožen infekcí, nežádoucími účinky imunosupresiv, koronární nemocí štěpu a častějším výskytem nádorů. Dlouhodobá péče o tyto nemocné vykazuje řadu specifických problémů, proto je důležitá spolupráce se spádovými kardiology, ostatními specialisty a s praktickými lékaři.

1. Pirk J, Málek I a kol. Transplantace srdce. Praha: Karolinum, 2008; 211–228.

2. Pirk J, Malek I, Netuka I, et al. Heart transplantations at the Heart Center IKEM, Prague, Czech Republic. Clin Transpl 2012:28:135–143.

3. Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC, et al. The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty‑sixth adult heart transplantation report. J Heart Lung Transplant 2019;38:1056–1066.

4. Mehra MR, Canter CE, Hannan MM, et al. The 2016 International Society for Heart Lung Transplantation listing criteria for heart transplantation: A 10‑year update. J Heart Lung Transplant 2016;35:1–23.

5. Netuka I, Sood P, Pya Y, et al. Fully Magnetically Levitated Left Ventricular Assist System for Treating Advanced HF: A Multicenter Study. J Am Coll Cardiol 2015;66:2579–2589.

6. Ivák P, Netuka I, Pirk J. Mechanické srdeční podpory v tera­pii srdečního selhání. In: Pirk J a spol. Kardiochirurgie. Praha, Maxdorf;2019:192–208.

7. Janek B. Role endomyokardiální biopsie v současnosti. Interv Akut Kardiol 2013;12:112–114.

8. Stewart S, Winters GL, Fishbein MC, et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J Heart Lung Transplant 2005;24:1710–1720.

9. Berry GJ, Burke MM, Andersen C, et al. The 2013 International Socienty for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody‑mediated rejection in heart transplantation. J Heart Lung Transplant 2013;32:1147–1162.

10. Patel B, Ahuja A, Kassab GS, Labarrere CA. Diagnosis of cardiac allograft vasculopathy: Challenges and opportunities. Front Biosci 2017;9:141–161.

11. Pazdernik M, Chen Z, Bedanova H, et al. Early detection of cardiac allograft vasculopathy using highly automated 3‑ dimensional optical coherence tomography analysis. J Heart Lung Transplant 2018;37:992–1000.

12. Delgado JF, Manito N, Segovia J, et al. The use of proliferation signal inhibitors in the prevention and treatment of allograft vasculopathy in heart transplantation. Transplant Rev 2009;23:69–79.

13. Arora S, Ueland T, Wennerblom B et al. Effect of everolimus introduction on Cardiac Allograft Vasculopathy‑results of a randomized, multicenter trial. Transplantation 2011;92:235–243.

14. Yagdi T, Sharples L, Tsui S, et al. Malignancy after heart transplantation: analysis of 24‑year experience at a single center. J Card Surg 2009;24:572–579.

15. Alberú J, Pascoe MD, Campistol JM, et al. Lower malignancy rates in renal allograft recipients converted to sirolimus‑based, calcineurin inhibitor‑free immunotherapy: 24‑month results from the CONVERT trial. Transplantation 2011;92:303–310.

16. Hošková L, Viklický O, Málek I, et al. Ischaemic heart disease is a risk factor for renal failure after heart transplantation. Int J Cardiol 2008;123:358–360.

17. Hunt J, Lerman M, Magee MJ, et al. Improvement of renal dysfunction by conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus after heart transplantation. J Heart Transplant 2005;24:1863–1867.

18. Hošková L, Málek I, Kautzner J, et al. Tacrolimus – induced hypertension and nephrotoxicity In Fawn‑Hooded rats are attenuated by dual inhibition of renin‑angiotensin system. Hypertens Res 2014;37:724–732.

19. Sánchez Lázaro IJ, Almenar Bonet L, Martínez‑Dolz L, et al. Hypertension after heart transplantation: predictive factors and number and classes of drugs for its management. Transplant Proc 2008;40:3051–3052.

20. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39:3021–3104.

21. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995; 333:621–627.

22. Patel DN, Pagani FD, Koelling TM, et al. Safety and efficacy of atorvastatin in heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2002;21:204–210.

23. Skalicka B, Kubanek M, Malek I, et al. Conversion to tacrolimus and atorvastatin in cyclosporine‑treated heart transplant recipients with dyslipidemia refractory to fluvastatin. J Heart Lung Transplant 2009;28:598–604.

24. Dong M, Parsaik AK, Eberhardt NL, et al. Cellular and physiological mechanisms of new‑onset diabetes mellitus after solid organ transplantation. Diabet Med 2012;29: e1–e12.

25. Kim HJ, Jung SH, Kim JJ, et al. New‑Onset Diabetes Mellitus After Heart Transplantation – Incidence, Risk Factors and Impact on Clinical Outcome. Circ J 2017;81:806–814.

Zdroj: MT