Toujeo, novinka mezi bazálními inzuliny
Toujeo (Gla‑300) je inzulin glargin nové generace, o kterém bude jistě ještě hodně slyšet: jedná se o originální nově vyvinutou formu inzulinu glargin, která má menší injekční objem a stabilnější a prodloužený farmakokinetický a farmakodynamický profil (PK/PD) ve srovnání s běžně používaným bazálním inzulinem Lantus (Gla‑100). Na letošním kongresu ADA nechyběla sdělení týkající se inzulinu Toujeo, jen v posterové sekci se objevilo devět nových sdělení. Vybíráme ta nejzajímavější pro klinickou praxi.
Toujeo obsahuje 300 jednotek (U) inzulinu glargin v 1 ml roztoku, což znamená, že stejné množství inzulinu glargin je obsaženo v menším aplikovaném objemu (menším o dvě třetiny). Snížení objemu subkutánní injekce v případě Gla‑300 vede zákonitě ke zmenšení povrchu vytvořeného podkožního depa. Z tohoto kompaktního depa se v případě Gla‑300 inzulin glargin uvolňuje stabilněji a po delší dobu, což mu zajišťuje hladší a prodloužený PK/PD profil ve srovnání s Gla‑100 a současně delší účinek, který přetrvává déle než 24 hodin. Marketingová autorizace inzulinu Toujeo platí ve 28 členských státech Evropské unie od letošního dubna a následuje tak schválení tohoto léčivého přípravku v USA, k němuž došlo v únoru 2015. A co přináší nová generace inzulinu 300 U/ml pacientům? U diabetiků bylo při použití Gla‑300 prokázáno předvídatelné a rovnoměrné rozložení jeho účinku během dne a vysoká reprodukovatelnost mezi dny. Jinými slovy, byla potvrzena nízká variabilita v rámci dne a mezi jednotlivými dny. Uvedené vlastnosti příznivě ovlivňují zásadní a nejpalčivější problém spjatý s léčbou inzulinem: riziko hypoglykémie. Výsledky studií z rozsáhlého klinického programu EDITION a také metaanalýza studií programu EDITION realizovaných u pacientů s diabetem 2. typu konzistentně ukazují, že Gla‑300 snižuje výskyt zejména nočních hypoglykémií. Účinnost a bezpečnostní profil je přitom srovnatelný s Gla‑100, a to napříč rozsáhlou a různorodou populací pacientů s diabetem. Gla‑300 představuje lépe snášenou léčebnou modalitu a nabízí až tříhodinovou časovou flexibilitu v podání dávky.
Toujeo snižuje riziko nočních hypoglykémií
Velice zajímavá je práce M. C. Riddleho a kol., která analyzovala riziko pozorovaných nočních hypoglykémií u inzulinu Toujeo (Gla‑300) a inzulinu Lantus (Gla‑100) během šesti měsíců léčby a s použitím různých intervalů pro definování noční hypoglykémie. Interval noční hypoglykémie pro studie klinického programu EDITION (mezi půlnocí a 05:59 ráno) byl vybrán tak, aby se zabránilo možnému zkreslení příjmem potravy a fyzickou aktivitou. Tento interval je vhodný především pro klinické studie, ale přesně neodráží průběh lačnění během noci ve skutečném životě nemocných s diabetem. Riddle a kol. se proto rozhodli vyhodnotit výskyt noční hypoglykémie v době od 22:00, což je obvyklý čas aplikace bazálního inzulinu, až do doby, kdy si pacient měří glykémii před snídaní (selfmonitoring plasma glucose – SMPG). Právě toto individuální časové období by podle nich mohlo být klinicky relevantní pro popsání nočních hypoglykémií.
Pro tento účel byla provedena senzitivní analýza ze studií EDITION 1, 2 a 3, multicentrických, randomizovaných, otevřených studií klinické fáze IIIa realizovaných s inzulinem Gla‑300 u různých populací pacientů s diabetem 2. typu, kdy noční hypoglykémie (< 3,9 mmol/l nebo závažná příhoda dle definice ADA) byla vymezena dobou mezi 22:00 hodinou a individuální dobou selfmonitoringu glykémie před snídaní. Celkem byla zpracována data od 2 488 pacientů s průměrným trváním diabetu 13 let, BMI 35 kg/m2 a s průměrným věkem 59 let.
Ukázalo se, že hypoglykemické příhody byly nejčastější v době mezi 06:00 a 10:00 dopoledne, což bylo částečně dáno i tím, že šlo o dobu, kdy se pacienti měří častěji ve srovnání s nočními hodinami. Méně pacientů zaznamenalo jednu či více hypoglykemických příhod při léčbě inzulinem Gla‑300 ve srovnání s Gla‑100, a to jak v období definovaném protokolem studie (00:00–05:59), tak v období definovaném klinicky (22:00–SMPG před snídaní). Z analýzy také vyplynulo, že více potvrzených nočních hypoglykémií nebo závažných hypoglykémií se vyskytovalo v klinicky definovaném intervalu než v intervalu definovaném protokolem studií. V obou intervalech bylo méně hypoglykemických příhod zaznamenáno při léčbě Gla‑300 ve srovnání s Gla‑100. Riziko hypoglykémie při léčbě inzulinem Gla‑300 bylo o 25 procent nižší v intervalu definovaném protokolem studií ve srovnání s inzulinem Gla‑100 a o 16 procent nižší v intervalu definovaném klinicky. Počet potvrzených nočních hypoglykemických příhod nebo závažných hypoglykémií vyjádřených jako počet příhod na pacientorok byl nižší při léčbě Gla‑300, a to v případě obou intervalů (o 31 procent při intervalu definovaném studijním protokolem a o 24 procent při intervalu definovaném klinicky).
Analýza poolovaných dat ze tří randomizovaných klinických studií programu EDITION využívající klinicky relevantní interval pro definování noční hypoglykémie tedy ukázala, že noční hypoglykémie byly méně časté při léčbě Gla‑300 ve srovnání s léčbou Gla‑100, a to jak v případě klinicky definovaného intervalu, který více odpovídá reálné životní situaci pacientů, tak v případě protokolem definovaného intervalu. Významným poznatkem studie je, že nižší riziko hypoglykémie při léčbě Gla‑300 přetrvávalo až do ranních hodin. Je tedy zřejmé, že bazální inzulin Gla‑300 (Toujeo) je vhodnou léčebnou možností pro pacienty s rizikem nočních hypoglykémií. Díky svému stabilnějšímu a prodlouženému PK/PD profilu dokáže udržovat glykemickou kontrolu déle než 24 hodin a snižovat tak riziko hypoglykémií od večerních do ranních hodin.
Jakou účinnost a bezpečnost odhalila analýza studií EDITION?
V metaanalýze autorů R. Ritzel a kol. ze studií EDITION 1, 2 a 3 zahrnujících široké spektrum pacientů s diabetem 2. typu se při roční léčbě inzulinem Gla‑300 (Toujeo) prokázala přetrvávající kontrola glykémie s více vyjádřeným poklesem glykovaného hemoglobinu, bez zvýšení rizika noční hypoglykémie nebo hypoglykémie zaznamenané kdykoli během dne a bez hmotnostního přírůstku ve srovnání s inzulinem Gla‑100.
Dvanáctiměsíční léčbu ve studiích EDITION 1, 2, 3 dokončilo 1 011 pacientů (81 procent) ze skupiny Gla‑300 a 983 (79 procent) ze skupiny Gla‑100. Po roce léčby byla průměrná dávka inzulinu Gla‑300 0,89 U/kg/den a dávka inzulinu Gla‑100 0,78 U/kg/den. Glykemická kontrola přetrvávala v obou skupinách po celou dobu sledování. Větší pokles glykovaného hemoglobinu byl zaznamenán ve skupině léčené Gla‑300: průměrná změna od začátku léčby do 12. měsíce vyjádřená pomocí metody nejmenších čtverců [LS] byla –0,91 [SE 0,03] % (–9,84 [0,33] mmol/mol) u Gla‑300 a –0,80 [0,03] % (–8,74 [0,33] mmol/mol) u Gla‑100. Průměrný rozdíl ve změně glykovaného hemoglobinu mezi oběma skupinami vyjádřený metodou LS byl statisticky významný.
Výskyt jedné nebo více potvrzených (≤ 3,9 mmol/l) nebo závažných nočních hypoglykémií a hypoglykémií kdykoli během 24 hodin byl nižší ve skupině léčené inzulinem Gla‑300 ve srovnání s inzulinem Gla‑100. Podobně tomu bylo i u potvrzených hypoglykémií definovaných hodnotou < 3,0 mmol/l a u dokumentovaných symptomatických hypoglykémií. Menší přírůstek hmotnosti byl zaznamenán při léčbě inzulinem Gla‑300 ve srovnání s inzulinem Gla‑100, LS průměrný rozdíl mezi skupinami byl –0,40 [95% CI –0,71 až –0,09] kg; p = 0,0117. Oba bazální inzuliny byly pacienty dobře snášeny a výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný.
Toujeo u starších pacientů s diabetem 2. typu
Populace vyspělých zemí se dožívá stále vyššího věku, zdravější však není, naopak. Prevalence diabetu se kontinuálně zvyšuje, a proto se péče o starší diabetiky stává jednou z hlavních výzev pro moderní medicínu. V USA má v současnosti diabetes téměř 30 procent osob starších 65 let, v Evropě tomu bude podobně. Je známo, že starší pacienti jsou více ohroženi hypoglykemickými příhodami a pokud hypoglykémie nastanou, jejich následky jsou horší (častější hospitalizace, vyšší mortalita).
J. F. Yale a kol. se rozhodli zjistit, zda nový bazální inzulin Gla‑300 (Toujeo) přináší benefit také pacientům vyššího věku. Využili dat ze studií EDITION 1, 2 a 3, v nichž bylo zahrnuto téměř 700 pacientů ve věku 65 let a více. Pacienti užívali před vstupem do studií buď bazální inzulin v kombinaci s prandiálním inzulinem, bazální inzulin s perorálními antidiabetiky nebo byli inzulin‑naivní do doby vstupu do studií.
Metaanalýza ukázala srovnatelnou kontrolu glykémie při léčbě inzulinem Gla‑100 a Gla‑300, ale léčba inzulinem Gla‑300 byla spojena s nižším rizikem hypoglykémie. Signifikantně více pacientů v této skupině také dosáhlo glykovaného hemoglobinu < 7 % bez výskytu potvrzené (< 3,9 mmol/l) nebo závažné hypoglykémie během noci.
Během šestiměsíční léčby ve studiích EDITION došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu na průměrných 7,19 % dle DCCT (cca 55 mmol/mol) v obou léčených skupinách. Glykovaného hemoglobinu pod 7 % (53 mmol/mol) dosáhlo 34 procent pacientů léčených Gla‑100 a 37 procent léčených Gla‑300, glykovaného hemoglobinu pod 7,5 % (58 mmol/mol) pak cca 55 a 57 procent (dle pořadí). Podíl pacientů, kteří prodělali jednu a více potvrzených nočních hypoglykémií (< 3,9 mmol/l) nebo závažných hypoglykémií v době mezi půlnocí a 5:59 ráno, či v intervalu od 22:00 do stanovení ranní glykémie nalačno, byl nižší ve skupině léčené Gla‑300, numericky nižší byl v této skupině také výskyt hypoglykémií kdykoli během dne. Pacienti léčení inzulinem Gla‑300 měli o 55 až 70 procent vyšší pravděpodobnost dosažení glykovaného hemoglobinu < 7 % bez výskytu noční hypoglykémie.
Autoři studie shrnuli, že tato post‑hoc analýza ze studií EDITION 1, 2 a 3 u diabetických pacientů starších 65 let ukázala, že Gla‑300 (Toujeo) představuje pro tyto potenciálně zranitelnější nemocné léčebnou alternativu spojenou s nižším rizikem hypoglykémie ve srovnání s léčbou inzulinem Gla‑100 (Lantus).
Toujeo, originální inzulin glargin nové generace, který vsadil na inovativní formu s jiným farmakokinetickým a farmakodynamickým účinkem, pravděpodobně vstoupí letos do běžné klinické praxe v České republice. Dosud publikované práce, včetně těch na ADA 2015, ukazují, že jeho silnými stránkami je stabilní a dlouhotrvající léčebný účinek a nižší riziko hypoglykémií včetně nočních (a to až do ranních hodin).
Zdroj: Medical Tribune