Tofacitinib razantně nastupuje do léčby IBD

Ulcerózní kolitida (UC) je vážné až invalidizující onemocnění, které postihuje i pacienty ve velmi mladém věku. Nemocní se středně těžkou až těžkou UC trpí na časté krvavé průjmy, bolesti břicha a tenesmy. V léčbě se uplatňuje mesalazin, kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu nebo thiopuriny. Moderním trendem je časné nasazení biologické terapie v čele s inhibitory TNFα (TNFi) a inhibitory Janusových kináz (JAKi), především tofacitinibu. „Tofacitinib patří mezi malé molekuly a užívá se perorálně. Kromě UC je v Evropě schválen pro léčbu revmatoidní artritidy (RA) a psoriatické artritidy,“ uvedl na letošním kongresu Evropské společnosti pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO) ve Vídni prof. Dr. Simon Travis z Oxford University Hospital ve Velké Británii. Tuto část programu podpořila společnost Pfizer.

Inhibitory Janusových kináz (JAK) jsou jednou z možných cest k ovlivnění zánětu. Tato léková skupina má stále větší význam v revmatologii, dermatologii a také v gastroenterologii. Proteiny z rodiny JAK patří mezi intracelulární tyrosinkinázy, které se účastní transmisních drah cytokinů, interferonů a mnoha hormonálních receptorů a jsou klíčové pro správnou funkci vrozené i adaptivní imunity. Současná data nejen z klinických studií, ale i z reálné praxe potvrzují, že inhibitory JAK, konkrétně tofacitinib, patří k nové skupině malomolekulárních léčiv s prokázanou účinností i bezpečností léčby, které jsou další nadějí pro pacienty s ulcerózní kolitidou, u nichž byla dosavadní léčba inhibitory TNF neúčinná.

Účinnost a bezpečnost tofacitinibu byla popsána v sérii randomizovaných studií OCTAVE s relativně složitým designem, který umožňuje získat data o použití léku v různých klinických situacích. Všichni pacienti prošli nejprve obdobnými úvodními osmitýdenními studiemi OCTAVE Induction 1 a OCTAVE Induction 2 (n = 1 139 dohromady), kde byli randomizováni buď k tofacitinibu 10 mg dvakrát denně, nebo k placebu. 593 respondérů bylo následně rerandomizováno buď k tofacitinibu ve dvou různých dávkováních 5 nebo 10 mg dvakrát denně, nebo placebu ve studii OCTAVE Sustain, která trvala až do týdne 52. Non‑respondéři z OCTAVE Induction 1 a 2, pacienti, kteří dokončili celé sledování OCTAVE Sustain, a ti, kteří v rámci OCTAVE Sustain na terapii selhali, následně přešli do otevřeného prodloužení OCTAVE Open (OLE), ve které dostávali již jen účinnou látku, a to v dávkování opět 5 nebo 10 mg dvakrát denně. „Investigátoři tak získali informaci nejenom o tom, kolik pacientů na léčbu dobře zareaguje, ale také co se stane, pokud se léčba vysadí (pacienti, kteří byli z aktivní medikace rerandomizováni k placebu) nebo naopak opět po pauze obnoví (pacienti, kteří byli po rerandomizaci k placebu opět převedeni na účinnou látku v OLE), respektive efekt přechodu mezi jednotlivými dávkami,“ vyzdvihl prof. Travis.

Primárním sledovaným parametrem OCTAVE Induction byla remise v týdnu 8, OCTAVE Sustain potom remise v týdnu 52. Ta byla častější u pacientů léčených tofacitinibem již po krátkém indukčním období (18,5 vs. 8,2 %, respektive 16,6 vs. 3,6 %) a zejména po roce léčby (34,3 % pro 5 mg, 40,6 % pro 10 mg vs. 11,1 % pro placebo). Pacienti, kteří byli k biologické léčbě dosud naivní, dosahovali nepřekvapivě lepších výsledků než ti, kteří již v minulosti na TNFi selhali, i biologicky předléčená kohorta ale z tofacitinibu významně profitovala. „Tofacitinib byl oproti placebu superiorní i z hlediska slizničního hojení, které zásadně mění celkový stav i kvalitu života postižených. K vyhojení sliznice došlo po roce udržovací léčby skoro u poloviny pacientů na vyšší dávce tofacitinibu (45,7 % na 10 mg vs. 37,4 % na 5 mg vs. 13,1 % na placebu). Z pacientů, kteří byli v remisi po indukčním období, si ji i přes absenci kortikosteroidů jak v týdnu 24, tak v týdnu 52 udrželo 47,3 % z těch, kteří dostávali 10 mg tofacitinibu, 35,4 % z těch, kteří dostávali 5 mg, a jen 5,1 % pacientů na placebu,“ dodal prof. Travis.

Populace ze studií OCTAVE byla podle prof. Travise poměrně komplikovaná. Aktivní onemocnění u nich při vstupu do studie přetrvávalo navzdory konvenční léčbě nebo podávání inhibitorů TNFα. Průměrný věk při zařazení se pohyboval kolem 41 let, v kohortě převažovali muži. Kortikosteroidy (KS) užívalo asi 45 procent pacientů a více než polovina z nich (53, resp. 51 procent) byla v minulosti neúspěšně léčena TNFi. „Studie OCTAVE tak přinesla výsledky od rozsáhlé kohorty 1 500 nemocných s pokročilým onemocněním, kteří již byli významně předléčeni kortikosteroidy, biologickou léčbou nebo často obojím,“ komentoval a pokračoval: „Série studií OCTAVE poskytla v této komplexní populaci praktická data pro zahájení a vedení terapie tofacitinibem. Po indukci 10 mg dvakrát denně si mnoho pacientů udrželo remisi na 5 mg dvakrát denně i po dobu dvou let s tím, že ve sníženém dávkování zaznamenávali méně nežádoucích účinků. Nemocní, kteří odpověď ztratili, přešli do OLE, kde po navýšení dávkování opět na 10 mg dvakrát denně zaznamenalo po dvou letech remisi 39,4 procenta pacientů a odpověď si udržela více než polovina. Po krátké indukční fázi se tak do klinické praxe jeví jako optimální zkusit snížit dávkování a buď pokračovat, nebo je při selhání opět navýšit,“ popsal.

Z hlediska nežádoucích účinků se oproti placebu jevila v udržovací fázi jako častější zejména nazofaryngitida (13,8 vs. 9,6 vs. 5.6 %). Ačkoli pacientům stoupala koncentrace LDL cholesterolu a triglyceridů, klinicky významný poměr HDL ku LDL cholesterolu se neměnil. Během dlouhodobého sledování ve studii OCTAVE Sustain se míra vážných infekcí nelišila napříč jednotlivými větvemi, nemocné, kteří dostávali tofacitinib, ale častěji trápil herpes zoster (HZ; 3,57 události na 100 pacientoroků – PY – na léčbě). Výskyt HZ byl závislý na dávce a vyšším věku a většinou se jednalo o nekomplikovanou kožní manifestaci. „V současné době se v problematice bezpečnosti tofacitinibu často diskutuje o riziku žilního trombembolismu (VTE). Signál jeho vyšší incidence byl totiž zachycen ve studii ORAL Surveillance, provedené na kohortě pacientů s revmatoidní artritidou. Jednalo se o pacienty starší 50 let s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Ve studii OCTAVE se nicméně vyšší riziko VTE oproti běžné populaci s UC nepotvrdilo. Události VTE měly velmi nízkou incidenci, 0,04 na 100 PY pro hlubokou žilní trombózu (HŽT; n = 1) a 0,16 na 100 PY pro plicní embolii (PE; n = 4), a prokázány byly vždy u jinak rizikových pacientů na 10 mg tofacitinibu dvakrát denně. Dva postižení měli již předchozí VTE, flebotrombózu nebo cévní mozkovou příhodu v osobní anamnéze, další byla obézní a užívala hormonální kontraceptiva, jeden pacient měl metastazující cholangiokarcinom a poslední byl po úrazu dolní končetiny na motocyklu a transkontinentálním letu letadlem,“ dodal prof. Travis.

Praktické aspekty léčby tofacitinibem

O praktických aspektech vedení léčby tofacitinibem v každodenní praxi hovořil dr. Peter Irving z Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust v Londýně ve Velké Británii: „Indikační kritérium tofacitinibu je poměrně široké, a zahrnuje tak širokou paletu vhodných pacientů. V Evropě je schválen od roku 2018 v indikaci středně těžké až těžké ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, kteří vyvinuli neadekvátní odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci ke konvenční terapii UC nebo biologické léčbě. Naopak mezi kontraindikace patří přecitlivělost k léčivu, aktivní tuberkulóza, vážná infekce (sepse) anebo přítomnost oportunní infekce, vážné onemocnění jater a vzhledem k demografii populace také poměrně významně těhotenství nebo laktace. Naopak mezi kontraindikace nepatří sám o sobě vyšší věk, užívání hormonální kontracepce nebo přítomnost komorbidit jako VTE v osobní anamnéze, imobilizace, srdeční selhání nebo nádorové onemocnění. U takových pacientů by ale lék měl být užíván obezřetně a individuální benefit by měl být vážen vůči individuálnímu riziku,“ řekl a upřesnil: „Pro mnoho pacientů je UC vyloženě invalidizující onemocnění, a pokud u nich selhala konvenční i TNFi terapie, může individuální benefit snadno převážit. Z hlediska VTE by ale pacienti měli být poučeni o prevenci a typických příznacích. Pokud se taková příhoda objeví, léčba tofacitinibem by měla být přerušena.“

I dr. Irving hovořil o zahájení a vedení terapie tofacitinibem: „Z dat ze studie OCTAVE vyplývá algoritmus, podle kterého by měla být nejprve provedena indukce 10 mg léku dvakrát denně, při úspěchu následována udržovací léčbou 5 mg dvakrát denně. Při nedostavení se odpovědi by mělo být zváženo prodloužení indukčního dávkování po dalších osm týdnů, následované zhodnocením. Ve studii OCTAVE odpovědělo po osmi týdnech indukce 57,6 procenta pacientů, zbytek přešel do OLE, ve které odpovědělo během dalších osmi týdnů 51,2 procenta z těch, kteří původně odpověď nezaznamenali, celkem se tak jedná o 74 procent pacientů. Obdobně při ztrátě odpovědi na udržovací dávce má smysl opět zvážit individuální riziko a možnost alternativní stejně účinné léčby, a pokud benefit opět převáží, navýšit dávkování na 10 mg dvakrát denně. Při klinických situacích, jako je vážná infekce, operační výkon nebo těhotenství, lze léčbu přerušit a po jejím pominutí a ztrátě odpovědi opět s indukčním obdobím s 10 mg dvakrát denně znovu nasadit. Data ze studie OCTAVE ukazují, že po odpovědi na indukci a rerandomizaci k placebu došlo do roka ke ztrátě odpovědi u tří čtvrtin pacientů. Na druhou stranu i po přerušení byla léčba v OLE účinná a vzhledem k tomu, že proti tofacitinibu nevznikají autoprotilátky, nevede interrupce ke zvýšení rizika imunogenicity,“ vysvětlil.

Tofacitinib v reálné praxi

Data o použití tofacitinibu v reálné praxi shrnul prof. David Rubin, MD, z University of Chicago v USA: „Do dnešního dne máme k dispozici sedm publikovaných studií na více než 400 pacientech s UC, které popisují data o podání tofacitinibu reálné kohortě pacientů mimo kontrolované prostředí randomizované klinické studie. Jedná se o čtyři práce z USA a dále práce z Velké Británie, Francie a České republiky. U většiny těchto nemocných slehalo alespoň jedno biologikum, u řady z nich dvě a více. Studie sledovaly rozdílné parametry, mezi které patřilo přežití bez kolektomie, klinická odpověď, remise, remise bez kortikosteroidů nebo skóre SCCAI (Simple Clinical Colitis Activity Index). Ve všech publikacích se ukázala dobrá klinická účinnost tofacitinibu, podle designu až do délky sledování jednoho roku. Z hlediska nežádoucích účinků byl tofacitinib dobře snášen, hospitalizován pro HŽT byl pouze jeden pacient a u jednoho se HŽT objevila 70 dní po zahájení léčby. Ani v reálné klinické praxi tak nebyl potvrzen signál vyššího rizika VTE, zachycený ve studii ORAL Surveillance,“ komentoval a doplnil: „Jednou z publikovaných studií je také práce provedená na našem pracovišti. Sledovala celkem 58 pacientů (z toho čtyři v off‑label indikaci Crohnovy nemoci a jednoho s pouchitidou) s průměrným věkem kolem 40 let. 54 procent z nich již v minulosti dostávalo TNFi, 47 procent vedolizumab a 23 procent inhibitory kalcineurinu. Remise po osmi týdnech dosáhlo 33 procent, remise bez kortikosteroidů potom 24 procent. Po roce bylo v remisi bez kortikosteroidů 27 procent souboru. HZ se objevil u jednoho pacienta, systémové infekce u jedenácti a u tří pacientů se rozvinula hyperlipidémie bez zaznamenané kardiovaskulární příhody.“

Zdroj: MT