To nejlepší z ASH 2009 i pro širší české publikum

Na žádném větším mezinárodním kongresu již není v silách jednotlivce zaznamenat vše důležité – a zcela jistě to platí o 51. výročním zasedání ASH, na které se do obřího kongresového centra Ernesta N. Moriala sjelo přes dvacet tisíc účastníků.

Česká hematologická společnost se pokusila na dvou seminářích novinky z této akce předat širšímu odbornému publiku ve zhuštěné formě. V Praze toto setkání organizátoři uspořádali 19. března v prostorách kavárny Louvre. Na problematiku chronické myeloidní leukémie (CML) se zde zaměřila MUDr. Hana Klamová, CSc., z Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Měla nelehký úkol, protože jen o tomto onemocnění bylo na ASH prezentováno přes 200 sdělení. U CML se začala psát nová éra v roce 1998, kdy do praxe vstoupil první inhibitor tyrosinových kináz imatinib (Glivec).

Nyní nastupují další léky z této skupiny – i v České republice jsou již dostupné nilotinib (Tasigna) a dasatinib (Sprycel). Velká část sdělení o CML na ASH se tedy týkala vzájemných vztahů imatinibu, nilotinibu a dasatinibu. Na ASH byla zveřejněna aktuální data ze studie IRIS, která je založena na více než osmiletém sledování pacientů s CML léčených imatinibem. Ukázala, že riziko přechodu do progrese se s časem snižuje, v osmém roce sledování k progresi onemocnění již téměř nedocházelo. Podobný vývoj se projevil, i pokud jde o bezpečnostní profil, nežádoucí účinky jsou silněji vyjádřeny v počátku léčby a později jejich závažnost klesá. Je také patrná jednoznačná závislost mezi velkou molekulární odpovědí a rizikem přechodu do progrese.

„Vidíme, že pacienti, kteří dobře molekulárně odpověděli, mají velkou naději být bez progrese,“ řekla MUDr. Klamová. MUDr. Klamová se dále věnovala tyrosinkinázovým inhibitorům druhé generace.

Před ošetřujícími lékaři stojí složitá otázka, podle čeho zvolit vhodný lék po selhání imatinibu. Zatím není dostatek dat k přímému porovnání účinnosti nilotinibu a dasatinibu. „Oba léky však mají rozdílnou toxicitu. Nemocné s kardiovaskulárními problémy v anamnéze bychom měli směřovat spíše k nilotinibu, k dasatinibu pak pacienty se závažnější gastrointestinální anamnézou, například pankreatitidy,“ řekla MUDr. Klamová.

Prostor v nejprestižnější sekci zásadních studií („late‑breaking clinical trials session“) na ASH získala studie ENESTnd.

Srovnávala imatinib (400 mg jednou denně) s nilotinibem (300 či 400 mg dvakrát denně) u nově diagnostikovaných pacientů s CML v chronické fázi. U pacientů léčených nilotinibem (a to v obou dávkách) bylo dosaženo signifikantně vyššího počtu velkých molekulárních odpovědí i kompletních cytogenetických odpovědí. Již po roce byl zaznamenán zřetelný klinický benefit s redukcí přechodu do progrese (méně než 1 procento u obou ramen studie s nilotinibem versus 4 procenta u ramene s imatinibem).

Rovněž bezpečnostní profil nilotinibu byl příznivý. Svoji práci autoři uzavřeli tím, že lepší účinnost a příznivý bezpečnostní profil nilotinibu ve srovnání s imatinibem svědčí pro to, že nilotinib by mohl být standardní léčbou pacientů s nově diagnostikovanou CML.

Problematika stanovení velké molekulární odpovědi u CML

V málokterém jiném oboru je klinická práce tak silně závislá na dokonalém zázemí laboratoře jako v hematoonkologii.

Klinický pohled MUDr. Klamové tedy doplnila Mgr. Kateřina Machová Poláková, Ph.D., z laboratoře molekulární genetiky ÚHKT. Připomněla, že velká molekulární odpověď je u CML dle aktualizovaných definic léčebných odpovědí z roku 2009 definována jako méně než 0,1 % BCR‑ABL transkriptů dle mezinárodní škály. „ Celosvětově existují rozdíly ve vyhodnocování mezi laboratořemi, třeba už jen proto, že se používají rozdílné kontrolní geny,“ uvedla Mgr. Machová.

Na ASH se hovořilo o nutnosti harmonizace monitorování koncentrace BCR‑ABL transkriptu. „V Evropě je tato iniciativa koordinována z Německa laboratoří lékařské fakulty Univerzity Heidelberg v Mannheimu. V České republice byla jako referenční pracoviště vybraná i laboratoř molekulární genetiky ÚHKT.

V současné době se pracuje na validaci přepočtových koeficientů pro všechny zúčastněné laboratoře, protože komerční referenční materiály zatím nejsou k dispozici,“ dodala. Upozornila také na to, že fluktuace koncentrace BCR‑ABL transkriptů kolem hodnoty 0,1 % by ještě neměla být považována za velkou molekulární odpověď, tou by měl být až trvalý pokles pod tuto hodnotu. I ona se věnovala problematice volby mezi tyrosinkinázovými inhibitory. „Tabulky, které jednotlivým BCR‑ABL mutacím přiřazují lék podle citlivosti stanovené in vitro dle IC50 nebo GI50, jsou v současnosti zavádějící a v praxi neupotřebitelné,“ uvedla Mgr. Machová.

Mnohočetný myelom – přechod do chronického onemocnění

To nejdůležitější, co na ASH zaznělo o mnohočetném myelomu, shrnul doc. MUDr. Ivan Špička, CSc., z I. interní kliniky VFN a 1. LF UK. Toto onemocnění charakteristické zmnožením plazmatických buněk postihuje v ČR přibližně 400 lidí ročně, a i když je stále nevyléčitelné, pomalu se začíná považovat za chronickou nemoc – v posledních deseti letech se přežívání nemocných významně prodloužilo.

„Z dat prezentovaných na ASH je zřejmý pokračující pozitivní trend známý z předchozích studií – nyní 22 % nemocných po autologní transplantaci kostní dřeně přežívá 11 a více let,“ řekl doc. Špička. Do konce minulého století spočívala léčba myelomu v podávání kortikoidů, vysokodávkované chemoterapii a transplantaci.

K těmto možnostem se přidaly tři důležité léky. Prvním z nich je inhibitor proteasomu bortezomid (Velcade). Do klinické praxe se v indikaci mnohočetného myelomu vrátil thalidomid, přípravek, jehož pověst nadlouho ovlivnila aféra ze začátku šedesátých let, kdy se projevily jeho teratogennní účinky. Jeho protimyelomový efekt byl objeven víceméně náhodou až v roce 1996. Nyní je v aktuálním centru zájmu jeho derivát lenalidomid (Revlimid), který je účinnější i bezpečnější (a také dražší) než thalidomid.

U mnohočetného myelomu hraje zásadní roli věk pacienta – obvykle se za rozhraní mezi „juniory“ a „seniory“ považuje 60 let a tato hranice je důležitá i pro volbu konkrétního léčebného protokolu.

„U mladších nemocných už ale závislost výsledku léčby na věku tak vyjádřena není – není rozdíl v prognóze u nemocných mladších padesáti let a těmi v šesté dekádě života,“ uvedl doc. Špička. „Nyní se poměrně intenzivně diskutuje například o otázce, zda u mladších pacientů není možné novými léky zcela nahradit autologní transplantace.“

Zasedání ASH přineslo některé nové pohledy na udržovací terapii a také na indukční léčbu před transplantací. „Dříve platilo, že ať už indukční léčba fungovala nebo ne, nic to o budoucnosti nemocného neříkalo. U režimů s novými léky to neplatí, pokud nemocný nedosáhne remise, je to jednoznačně negativní prognostický faktor.“

Desítky studií se nyní zabývají účinností a bezpečností nejrůznějších kombinací nových léků s těmi tradičními. „Obecně se zdá, že kombinace dvou nebo tří přípravků je maximum, přidání další účinné látky již benefit nepřináší,“ shrnul doc. Špička.

Některé práce akcentovaly bezpečnost léčby, například ta, která se zaměřila na riziko hluboké žilní trombózy u pacientů léčených lenalidomidem. Jejím závěrem bylo, že výskyt této komplikace není vyšší než u ostatních onkologicky nemocných.

Tematiky myelodysplastického syndromu (MDS) se ujal doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc., předseda České hematologické společnosti ČLS JEP. Také on na ASH zaznamenal dominantní podíl sdělení založených na molekulární genetice. V této souvislosti hovořil především o práci Pellagattiho zaměřené na to, které genové struktury jsou u MDS deregulované.

„Obecně se dá říci, že zde dochází k deregulaci apoptózy, imunitní odpovědi i řady signálních drah. Na tomto procesu se podílí celá řada genů, jež každý zvlášť a všechny dohromady vytvářejí mozaiku onemocnění,“ komentoval doc. Čermák.

Pokud jde o nové léky, zmínil doc. Čermák například studii, jejímž cílem bylo ověřit, zda mezi nemocnými s 5q‑ syndromem léčenými lenalidomidem je skutečně zvýšený podíl progrese směrem k AML. „Jejím závěrem je, že nikoli, riziko je dáno spíše samotnou chorobou.“

Lenalidomidu se týkala i studie MDS 004, která porovnávala dávky 5 mg a 10 mg u pacientů v časné fázi onemocnění. Obě dávkování byla dobře tolerována a vedla k signifikantní nezávislosti na transfuzích a k cytogenetické odpovědi. Dávka 10 mg vedla k vyššímu procentu cytogenetických odpovědí. „Výsledky podporují léčebné schéma užívající iniciální dávku 10 mg denně s možnou redukcí na dávku 5 mg podle potřeby,“ shrnul doc. Čermák.

Nové vymezení významu PET u lymfomů

Nejnovějšími trendy v diagnostice a léčbě lymfoproliferativních onemocnění se zabýval MUDr. Robert Pytlík, rovněž z I. interní kliniky VFN. Z nabídky ASH vybral několik prací, které se zabývaly postavením pozitronové emisní tomografie pro stanovaní strategie léčby non‑hodgkinských lymfomů.

„Zdá se, že časný PET poněkud ztrácí na významu. Asi nejde o takový přelom v diagnostice, jak jsme se dříve domnívali. I v PET pozitivních skupinách je přibližně 50 % pacientů bez progrese a naopak v pokročilých fázích relabuje i určité množství PET negativních pacientů,“ řekl MUDr. Pytlík. Stále je však důležité dosáhnout PET negativity kdykoli během léčby.“

Dále zmínil například studii hodnotící podávání bendamustinu u Hodgkinova lymfomu. Ukázala, že tato látka v monoterapii je efektivní u 75 % předléčených pacientů (včetně těch po selhání autologní transplantace krvetvorných buněk) a může posloužit jako „bridge“ před alogenní transplantací. „Bendamustin bychom brzy pro tuto indikaci měli mít k dispozici i my v rámci zvláštního léčebného režimu,“ informoval R. Pytlík.

U chronické lymfatické leukémie (CLL) není postavení biologické léčby tak jednoznačné jako u CML, přesto se postupně upevňuje. Na kongresu ASH byly zveřejněny výsledky dalších studií s ofatumumabem, monoklonální protilátkou zacílenou proti antigenu CD20. S touto látkou už mají zkušenost i česká centra. V současné době je v ČR k dispozici na tzv. compassionate use.

Německá CLL studijní skupina již dříve prezentovala první analýzy studie CLL‑8, kde byla porovnávána kombinace cyklofosfamidu a fludarabinu versus tato kombinace s přidáním rituximabu. První data ukázala v rameni s rituximabem prodloužení přežití bez progrese, výsledky prezentované na ASH už potvrdily prodloužení celkového přežití. „Neuvažovat o podání rituximabu u pacienta s CLL je hrubá chyba,“ shrnul MUDr. Pytlík.

Také u lymfoproliferativních onemocnění se uplatňuje lenalidomid. Je účinný přibližně u jedné třetiny relabovaných pacientů s agresivními lymfomy. „Kombinace lenalidomidu a rituximabu je pak velice účinná u nemocných s relabovaným indolentním lymfomem, kde je takto možné dosáhnout až u 40 % pacientů kompletních remisí. Je rovněž účinná až u dvou třetin pacientů s relabovanou CLL,“ uvedl MUDr. Pytlík. V současnosti v Česku běží nebo se připravují studie pro lenalidomid u CLL (CONTINUUM) a mantle‑cell lymfomu (např. SPRINT).

Zdroj: Medical Tribune