Thyreoidální dysfunkce v těhotenství
SOUHRN
V těhotenství mají referenční hodnoty thyreotropního hormonu (TSH) užší rozsah a dolní hranice normy je nižší než u netěhotných žen, přičemž je nutno brát v úvahu rozdílnost výsledků jednotlivých testovacích souprav. Jako orientační referenční hodnoty se uvádějí pro první trimestr 0,1–2,5 mU/l, pro druhý trimestr 0,2–3,0 mU/l, pro třetí trimestr 0,3–3,0 mU/l. Všechny těhotné ženy a kojící matky by měly dostávat denní dávku 150 μg jodidu. Manifestní hyperthyreóza v těhotenství se léčí thyreostatiky, s výjimkou gestační hyperthyreózy. V prvním trimestru se podává propylthiouracil, ve druhém a třetím trimestru thiamazol nebo carbimazol. Manifestní hypothyreózu v těhotenství (se vzestupem hodnot TSH a poklesem thyroxinu [T4]) je nutno neprodleně léčit levothyroxinem. Příčina hypothyreózy musí být objasněna. U latentní hypothyreózy může být levothyroxin rovněž indikován, zvláště při pozitivní anamnéze potratu. U všech těhotných žen by měl být proveden alespoň screening TSH; v případě patologické hodnoty je třeba přistoupit k dalším vyšetřením.
Klíčová slova: hyperthyreóza | hypothyreóza | autoimunitní thyreoiditida | hormony štítné žlázy | těhotenství
RESÜMEE In der Schwangerschaft gelten engere und niedrigere TSH-Referenzwerte, wobei Assay-spezifische Variationen beachtet werden müssen. Richtwerte, die lediglich zur Orientierung dienen können, sind ein TSH-Bereich von 0,1–2,5 mU/l im 1. Trimenon bzw. von 0,2–3 mU/l und 0,3–3 mU/l im 2. und 3. Trimenon. Alle Schwangeren und stillenden Mütter sollten eine Jodid-Supplementation von 150 μg Jodid/d erhalten. Eine manifeste Hyperthyreose in der Schwangerschaft wird thyreostatisch behandelt (Ausnahme Gestationshyperthyreose). Im ersten Trimenon erfolgt die Behandlung mit Propylthiuracil danach mit Thiamazol/Carbimazol. Eine manifeste Hypothyreose (erhöhtes TSH und erniedrigtes T4) in der Schwangerschaft ist unverzüglich mit Levothyroxin zu behandeln. Die Ursache der Hypothyreose muss abgeklärt werden. Bei einer latenten Hypothyreose kann eine Behandlung erwogen werden; insbesondere bei Anamnese eines vorrausgegangenen Aborts. Bei allen Schwangeren sollte mindestens ein TSH-Screening erfolgen, und bei pathologischen Werten eine weitere Abklärung veranlasst werden.
Schlüsselwörter: Hyperthyreose | Hypothyreose | Autoimmunthyreoiditis | Schilddrüsenhormon | Schwangerschaft
Článek německých autorů je shrnutím dosavadních závěrů z celosvětových diskusí o významu štítné žlázy pro průběh těhotenství a plod. Velkou výhodou je, že sedm autorů zastupuje různé profese (endokrinologii a diabetologii, interní medicínu, kardiologii, pediatrii, laboratorní diagnostiku), bohužel – jako obvykle – chybí zástupce gynekologů a porodníků. Práce je přehledná, systematicky se věnuje problematice poruch funkce štítné žlázy v graviditě. Nezahrnuje péči o ženy se strumou, s nodozitami a nádory thyreoidey. Velmi cenné je doporučení pro Německo, ve kterém autoři jednoznačně zdůvodňují, proč má být zaveden všeobecný screening.
Všichni víme, že těhotenství je obdobím výrazných hormonálních změn a zvýšených nároků na celý organismus, například štítná žláza musí zvýšit produkci thyroxinu o 50 %. Nedostatek thyroxinu má závažný dopad na koncepci, fertilitu, průběh gravidity, vývoj embrya i plodu a na pozdější psychomotorický vývoj jedince. Zvláště v prvním trimestru gravidity hraje správná thyreoidální činnost podstatnou roli. Povědomí o významu jódu pro funkci štítné žlázy existuje po staletí a odstrašující příběhy o kreténech nás dnes neděsí. Jodace jedlé soli v České republice (ČR), zhruba od padesátých let minulého století, zajistila postupně zvýšení příjmu jódu a pomohla vymýtit choroby z jodopenie. Obdobný postup byl úspěšný v řadě zemí. Důsledkem jodace jedlé soli je nejen snížení výskytu strumy, ale i změna spektra thyreoidálních chorob. V graviditě je však nezbytné příjem jódu zvýšit. O tom, že tento přístup je stále nejen v zahraničí, ale i v ČR opomíjen, se dozvídáme z praxe, nízkou jodurii u řady těhotných a žen potrácejících popisují studie zahraniční i tuzemské.1 V Číně se dostatečnému zásobení jódem nyní věnuje zvýšená pozornost podle hesla: „Chcete-li mít chytré dítě, jezte jód.“
Nejčastější poruchou funkce štítné žlázy je hypothyreóza, epidemiologická data, která jsou uváděna v komentované studii, odpovídají i výsledkům studií z České republiky. Plně rozvinutá hypothyreóza (0,4 % těhotných žen, převážně asymptomatických, což v ČR představuje 400–500 žen), subklinická forma a funkčně kompenzovaná chronická lymfocytární thyreoiditida tvoří více či méně ohrožené skupiny těhotných, záchyt a léčba všech těchto forem je v graviditě nezbytná. V české populaci těhotných žen je až 15–18 % žen, které vyžadují speciální endokrinologickou péči, a toto číslo odpovídá i výsledkům uváděným v komentované práci.2 Respektování laboratorních norem pro těhotné i s ohledem na metodiku vyšetřování thyreostimulačního (thyreotropního) hormonu (TSH), volného thyroxinu (fT4) a protilátek proti thyreoidální peroxidáze (TPOAb) musí být stále připomínáno.3
JAKÁ JE SITUACE PŘI ZÁCHYTU A LÉČBĚ SNÍŽENÉ ČINNOSTI ŠTÍTNÉ ŽLÁZY?
O tom, že péče o osoby se sníženou funkcí thyreoidey nebyla koncem minulého století zdaleka ještě ideální, svědčí např. studie z USA: až u 40 % léčených osob se hodnoty TSH nacházely mimo požadované normální rozmezí.4 Setkáváme se i s tím, že pacientka sama léčbu podcení, nebo dokonce v graviditě léčbu přeruší. Skutečnost, že negativní dopad má při zátěži graviditou i prohloubení subklinické formy do plné hypothyreózy, je opakovaně zdůrazňována a v komentované práci je této situaci věnována dostatečná pozornost. Recentní práce ze Švédska uskutečněná na základě studia 5 254 lékařských záznamů těhotných žen doložila, že 51 % žen léčených thyroxinem mělo hodnoty TSH zvýšené nad normu určenou pro daný trimestr gravidity.5
JAK A KDO ZJISTÍ, ŽE TĚHOTNÁ ŽENA LÉČBU ŠTÍTNÉ ŽLÁZY POTŘEBUJE?
Diskuse k tomuto tématu probíhají na světových fórech od poloviny devadesátých let minulého století, popudem k tomu byly výsledky nezávislých studií. Tyto pionýrské práce prokázaly, že děti matek se sníženou thyreoidální funkcí nebo se sníženou thyreoidální rezervou mají nižší IQ. Včasnou léčbou matek lze negativním dopadům zabránit. Výsledky nedávné Lazarusovy práce zpochybňovaly nezbytnost včasné léčby lehčích thyreoidálních poruch, ale metodické chyby jeho studie nedovolují udělat solidní závěry, jak uvádějí i autoři komentované práce. Skutečnost, že nižší IQ v USA má negativní dopad na výdělek, dokládají seriózní studie z USA, na které se odvolává komentovaný článek. První obsáhlá doporučení, jak postupovat při diagnostice a léčbě thyreopatií v graviditě, vznikla jako konsensus řady světových endokrinologů a byla publikována v roce 2007. Další doporučení upravená na základě závěrů medicíny založené na důkazech následovala a nejnovější verze je z roku 2014. Úvahy, zda vyšetřovat cíleně jen ženy se zvýšeným rizikem, nebo zavést screening všeobecný, se vinou jako červená nit, ale v posledních letech je zřejmý příklon ke screeningu všeobecnému. V České republice bylo Doporučení pro léčbu onemocnění štítné žlázy v graviditě a u žen s poruchou fertility pod záštitou ČES ČLS JEP (dále jen „Doporučení“) publikováno v roce 2013 ve čtyřech tuzemských lékařských odborných časopisech a je zdůrazněn přínos screeningu všeobecného.6
Skupiny žen se zvýšeným rizikem onemocnění štítné žlázy, které by v zájmu fyziologického průběhu gravidity i vývoje dítěte měly být v každém případě vyšetřeny, jsou v českém doporučení zřetelně vyjmenovány, zatímco komentovaný článek se tím výrazněji nezabývá. Důvodem může být snaha o zavedení výhradně univerzálního screeningu. Máme-li informace o tom, že vyšetřením jen rizikových pacientek unikne 40–60 % žen správné diagnóze,7 je cílené vyšetřování do určité míry pokryteckým postupem, na druhé straně – pokud nebude všeobecný screening v ČR prosazen, je indikováno vyšetření alespoň u žen s rizikem. Pro nezájem představitelů odborné gynekologicko-porodnické společnosti (ČGPS ČES JEP) však bohužel dosud není v České republice otázka thyreopatií v graviditě řešena, i když mnozí gynekologové jsou již na záchyt poruchy thyreoidey v graviditě zaměřeni. Z komentované práce německých autorů je patrné, že v Německu se o zavedení všeobecného screeningu bude jednat, ale návod k praktickému provedení chybí.
Při vyšetření těhotných žen je nezbytné splnit několik předpokladů, které jsou uvedeny níže.
1. VOLBA VHODNÝCH UKAZATELŮ PRO SCREENING A JEJICH SPRÁVNÁ INTERPRETACE
Všeobecná shoda panuje v otázce nutnosti vyšetření hodnot TSH; vyšetření protilátek proti TPOAb považuje většina světových doporučení za důležité a v tom je naprostá shoda jak s autory komentované práce, tak s „Doporučením“. O významu vyšetření hodnoty thyroxinu v rámci screeningu se vedou diskuse. Postupy v komentovaném článku a postupy doporučené ČES ČLS JEP se neliší:
Hodnota TSH informuje především o nedostatečné funkci štítné žlázy, suprese TSH v graviditě nemusí být vyvolána zvýšenou thyreoidální činností, na rozdíl od běžné populace. Pro TSH jsou vypracovány pro každý trimestr normy, pro první trimestr do 2,5 mIU/l (TSH ≤ 2,5 mIU/l), pro druhý a třetí trimestr do 3,0 mIU/l (TSH ≤ 3 mIU/l). Pro potřeby praxe lze akceptovat určité zjednodušení – od horní hranice normy odečíst 1,5 mIU/l, dolní hranice se posouvá zhruba o jednu desetinu níže. Suprese TSH sice svědčí (pokud nejde o centrální poruchu hypofýzy či hypothalamu) pro thyreotoxikózu, ale v graviditě se typicky vyskytuje v prvním trimestru bez elevace fT4, nevyžaduje léčbu a spontánně se upravuje. Nejčastější příčinou je nadměrný vliv lidského choriového gonadotropinu (hCG) nebo katabolismus (zvracení), někteří autoři tento stav označují jako gestační hyperthyreózu (podmíněnou parciálním agonistickým působením hCG). Název je zavádějící a já ho nepoužívám.
| Pokud vyšetřujeme v graviditě thyroxin, ať již v rámci screeningu, nebo cíleně pro zpřesnění diagnózy, v ČR indikujeme vždy jen jeho volnou frakci (fT4), hodnota celkového thyroxinu (T4) je v graviditě zkreslena. Při interpretaci je nutná zvláštní opatrnost, protože u těhotných žen může být vyšetření běžnými imunoesejemi ovlivněno různými faktory. Jako alternativní způsob uvádějí autoři vyšetření celkového T4 a thyroxin vázajícího globulinu (thyroxine-binding globulin, TBG) a následně výpočet indexu. Domnívám se, že tento postup by v ČR vyvolal mnoho nejasností a zmatek. Pro běžnou praxi hodnocení fT4 vyhovuje. Zatímco zvýšení koncentrace fT4 ukazuje na zvýšenou funkci thyreoidey, snížení koncentrace fT4 bez elevace hodnot TSH nemusí znamenat patologický výsledek. V prvé řadě je nutné ujištění, že žena má dostatečný příjem jódu (ohroženi jsou vegani i vegetariáni), snížení hodnot fT4 může svědčit o jodopenii.
| Přítomnost protilátek je ukazatelem autoimunitního postižení – chronické autoimunitní lymfocytární thyreoiditidy. V komentovaném článku je správně zdůrazněno, že ženy eufunkční (s hodnotami TSH v rámci normy pro těhotné) a s přítomností protilátek (dvojnásobek horní hranice normy) chápeme jako rizikové a léčba thyroxinem je doporučena. Shodujeme se rovněž v tom, že přínosný je sonografický nález. Toto vyšetření se v České republice uplatňuje patrně dokonce více než v některých západních zemích.
2. NAČASOVÁNÍ KREVNÍHO ODBĚRU
Volba správného načasování krevního odběru se dosud odvíjí od zvyklostí péče o těhotné. Laboratorní změny hodnot TSH a fT4 v důsledku působení hCG a změn vazebných bílkovin TBG nastávají v 5.–6. týdnu gravidity. Protilátky, pokud jejich hodnoty přechodně klesají v důsledku působení komplexu imunotolerančních vlivů, se mění až ke konci druhého trimestru, s rebound fenoménem po porodu.8 Z praktického hlediska je optimální využití zavedeného, i když v Čechách ne všude realizovaného prvotrimestrálního screeningu v 9.–11. týdnu. Diskuse o časnějším odběru trvají, ale realizace se nezdaří bez aktivní spolupráce s gynekology. Odběr v rámci screeningu v prvním trimestru se nám osvědčil, získali jsme informace celkem od téměř 7 000 gravidních žen:2 odchylka hodnot TSH byla zjištěna u 11 % žen (elevace 7,8 %, suprese 3,2 %), elevace fT4 u 0,5 %, snížení koncentrace fT4 bylo zjištěno u 3,7 % žen. Protilátky TPOAb byly diagnostikovány u 8,9 % žen (u dvou třetin z nich bez patologie TSH či fT4). Překvapivě shodné výsledky publikovali autoři z Nizozemska v roce 2013:9 na základě studia informací o 1 311 ženách v prvním trimestru z 55 porodnických klinik diagnostikovali thyreopatii u 15,3 % žen, včetně protilátek pak až u 18,6 % žen. Z toho elevace TSH byla zaznamenána v 7,2 % případů (subklinická hypothyreóza u 6,8 % a manifestní hypothyreóza u 0,4 % žen), suprese TSH ve 4,1 % případů (subklinická thyreotoxikóza gestační u 3,6 %, manifestní thyreotoxikóza u 0,5 % žen) a přítomnost TPOAb odhalili u 13,8 % žen. Obdobné výsledky uvádí i komentovaná práce.
3. KDO MÁ INDIKOVAT ODBĚRY?
Vzhledem k tomu, že žena přichází ke gynekologovi, který graviditu potvrdí a dále ženu sleduje, měl by vyšetření v zájmu těhotné ženy a jejího budoucího dítěte indikovat a zhodnotit gynekolog. Dle výsledku má být žena ihned odeslána k endokrinologovi, který nález dle výsledku řeší do 7–14 dní. O zvyklostech v Německu komentovaná práce nehovoří.
4. ŽENY LÉČENÉ PRO HYPOTHYREÓZU
Ženy, které se již před těhotenstvím léčily pro hypothyreózu, bývají endokrinologem obvykle již poučeny. Shodujeme se v tom, že po potvrzení gravidity má žena endokrinologa ihned konzultovat, variantou je zvýšení substituce o 2 tablety týdně oproti současné dávce, jak se doporučuje v komentované práci. Dle zkušeností se dávka v průběhu gravidity zvyšuje o 30–80 % oproti dávce původní. Laboratorní sledování hodnot TSH v daných intervalech po čtyřech týdnech je nezbytnou podmínkou. Dávka je upravována především v průběhu prvního trimestru, obdobný postup je uváděn v komentovaném článku. Návrat k původní dávce po porodu upravuje endokrinolog dle laboratorního výsledku. Je nezbytné zdůraznit, že kontrola po 4–6 týdnech po porodu je potřebná nejen k úpravě substituční dávky, ale pro záchyt rozvoje poporodní thyreoiditidy. U žen léčených pro imunogenní thyreotoxikózu nastává po odeznění těhotenské imunotolerance s obvyklou remisí v graviditě po porodu zhoršení.
5. ŽENY STERILNÍ, PO OPAKOVANÝCH ABORTECH A ŽENY PODSTUPUJÍCÍ UMĚLÉ OPLODNĚNÍ
Zvláštní pozornost je třeba věnovat ženám sterilním, po opakovaných abortech, včetně žen léčených na pracovištích reprodukční medicíny a podstupujících umělé oplodnění. Autoři se o této problematice zmiňují okrajově, ale počet žen podstupujících hormonální přípravu se zvýšeným přívodem estrogenů stoupá. Odhalení thyreopatie a následně příslušná léčba vedou ke zvýšení počtu otěhotnění.
6. EKONOMICKÁ KRITÉRIA
Včas odhalená diagnóza thyreopatie a její léčba je z hlediska finančních nákladů a ekonomických kritérií přínosná, autoři práce citují několik studií, doplňujeme jednu z ČR.10 Autoři navrhují zavedení univerzálního screeningu v Německu a v tom se s nimi v ČR jednoznačně shodujeme. Komentovaný článek, na jehož přípravě spolupracovali různí odborníci, ukazuje směr k prosazení univerzálního screeningu. Optimální je multidisciplinární přístup včetně shody na termínu společných krevních odběrů především s diabetology. Text nemůže obsáhnout všechny složitosti, méně se věnuje thyreotoxikóze v graviditě, která je však relativně vzácná. Je potřeba upozornit, že thyreostatika se v graviditě v případě nutnosti mohou podávat, dávka však má být co nejnižší a léčba není pro plod zcela bez rizika. Podle dřívějších studií a recentní dánské studie se u dětí matek léčených thyreostatiky vyvinulo o něco více malformací než u skupiny kontrolní. Jiné studie však tyto nálezy nepotvrdily.
ZÁVĚR
Na závěr cituji názor autorů, se kterým lze absolutně souhlasit: „Vzhledem k rozsáhlým opatřením v rámci preventivní péče o těhotné ženy v Německu a díky nedávno zavedenému screeningu gestačního diabetu do příslušných směrnic se jeví pevné zakotvení screeningu thyreoidální dysfunkce jako již dlouho očekávané.“ Musíme české čtenáře informovat o tom, že univerzální screening je na Slovensku vyhláškou zaveden již od roku 2009. Jednání v České republice je již několik let na mrtvém bodě.
LITERATURA
1. Jiskra J, Fait T, Bílek R, et al. Mild iodine deficiency in women after spontaneous abortions living in an iodine-sufficient area of Czech Republic: prevalence and impact on reproductive health. Clin Endocrinol 2014;80:452–458.
2. Límanová Z, Springer D. Současné zkušenosti s vyšetřováním tyreopatií v graviditě – výsledky pilotního projektu. Čas Lék Česk 2011;150:389–393.
3. Springer D, Bartoš J, Zima T. Reference intervals for thyroid markers in early pregnancy determined by 7 different analytical systéme. Scand J Lab Invest 2014;74:95–101.
4. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Medicine 2000;160:526–534.
5. Granfors J, Akerlund H, Berqlund A, et al. Thyroid testing and management of hypothyroidism during pregnancy: a population-based study. Clin Endocrinol Metab 2013;98: 2687–2692.
6. http://www.cskb/res/file/doporuceni/thyreo/thyreopatie (navštíveno dne 15. 4. 2015)
7. Horáček J, Špitálníková S, Dlabalová M, et al. Universal screening detects two-times more thyroid disorders in early pregnancy than targeted high-risk case finding. Eur J Endocrinol 2010;163:645–650.
8. Balucan FS, Syed A M, Davies TF. Thyroid autoantibodies in pregnancy: Their role, regulation and clinical relevance. J Thyroid Res 2013;2013:182472.
9. Moreno-Reyes R, Glionoer D, Van Oyen H, et al. High prevalence of thyroid disorders in pregnant women in a mildly iodine-deficient country: a population-based study. Clin Endocrinol Metab 2013;98:4382–4390. 10. Bartáková J, Potluková E, Rogalewicz V, et al. Screening for autoimmune thyroid disorders after spontaneous abortion is cost-saving and it improves the subsequent pregnancy rate. BMC Pregnancy and Childbirth 2013;13:217–226.
Zdroj: