Testování RAS je jen začátek

Představa zhoubného nádoru jako homogenní klinické jednotky se rozpadá napříč celou onkologií – a kolorektální karcinom není výjimkou. Stratifikace nemocných podle genu K‑RAS je zavedená a má zcela konkrétní dopady na volbu léčebné strategie. O tom, jak se koncept personalizované medicíny u kolorektálního karcinomu posouvá, se hovořilo i na nedávném výročním zasedání ESMO.

U metastazujícího kolorektálního karcinomu nedošlo k nějakému zlomovému okamžiku, od kterého by se prognóza nemocných skokově zlepšila. Jde spíše o jednotlivé kroky – ty však ve svém souhrnu vedly k tomu, že za dvě dekády se celkové přežití zlepšilo téměř o dvacet měsíců a nyní ve studiích dosahuje 30 měsíců. Právě tento standard nasadily studie CALB/SWOG 80405 a FIRE‑3. Jejich první výsledky už byly zveřejněny dříve, na letošním ESMO byly prezentovány některé důležité subanalýzy. Obě studie nabídly hlubší pohled na to, do jaké míry podrobnější stratifikace pacientů podle molekulárněpatologických znaků ovlivňuje výsledky léčby. Porovnávali dvě základní strategie léčby první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu. První z nich je zaměřená na neoangiogenezi, kde se využívá monoklonální protilátka bevacizumab. Druhá strategie využívá zacílení na signální dráhu receptoru pro epidermální růstový faktor, konkrétněji pak monoklonální protilátku proti EGFR cetuximab.

Dnes je již jasné, že cetuximab (stejně jako panitumumab) je indikován pouze u pacientů s nádorem s nemutovaným, tedy tzv. divokým typem (wild‑type) onkogenu RAS. Přibližně polovina karcinomů kolorekta vykazuje K‑RAS nebo N‑RAS mutaci – u těchto nemocných není signální dráha EGFR funkční a nelze ji tedy ovlivnit prostřednictvím anti‑EGFR léčby. U naprosté většiny je zmutovaný gen K‑RAS, mutaci v genu N‑RAS má jen okolo pěti procent z celkového počtu pacientů.

Co zaznělo na ASCO…

První souhrnná data o celkovém přežití ve studii CALB/SWOG 80405 byla publikována letos v létě na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v Chicagu. „Pro pacienty je jedno, zda dostanou FOLFIRI či FOLFOX s bevacizumabem nebo cetuximabem, všechny kombinace jsou vhodnou volbou,“ shrnul na ASCO hlavní závěr Alan P. Venook z University of California v San Francisku s tím, že studie nastavila novou „laťku“ pro medián celkového přežití (OS) na hodnotě kolem 29 měsíců.

Studie CALGB/SWOG 80405 odstartovala v roce 2004, kdy byly oba přípravky čerstvě po schválení svých prvotních indikací – bevacizumab pro 1. linii, cetuximab pro 2. a 3. linii metastazujícího kolorektálního karcinomu. Zahrnovala 1 137 nepředléčených pacientů. Když hodnocení začalo, nebyli pacienti vybíráni dle RAS mutační analýzy a studie ještě zahrnovala rameno s kombinací cetuximab a bevacizumab, což se později ukázalo jako slepá cesta a větev s kombinací biologické léčby byla zastavena. Následně došlo k zásadním úpravám, tedy vyřazení pacientů s mutací K‑RAS v exonu 2 (kodony 12 a 13). Pouze 333 pacientů, kteří byli původně zařazeni a byli K‑RAS wild‑type, ve studii pokračovalo, soubor byl doplněn náborem dalších 804 pacientů, kteří již vyhovovali novým kritériím. Pacienti byli rozděleni na chemoterapii FOLFOX či FOLFIRI dle preference lékaře. Celkem 73 % pacientů dostalo režim FOLFOX a pouze 27 % FOLFIRI. Pak byli nemocní náhodně vybráni do ramene s cetuximabem či bevacizumabem.

Nový standard celkového přežití

Celkové přežití v rameni s bevacizumabem bylo 29,0 měsíce v porovnání s 29,9 měsíce v rameni s cetuximabem (p = 0,34). Mediány přežití bez progrese onemocnění byly také bez signifikantního rozdílu: 10,8 měsíce pro léčbu s bevacizumabem a 10,4 měsíce pro cetuximab (p = 0,55).

Na plenárním zasedání ASCO studii komentoval Josep Tabernero z Univerzitní nemocnice Vall d’Hebron v Barceloně. Zdůraznil, že toto srovnání celkového přežití je založeno na mutační analýze zaměřené pouze na K‑RAS wild‑ ‑type exonu 2 (kodonů 12 a 13) a že rozšířené testování RAS by mohlo dále vyselektovat vhodné pacienty a rozdíly v jednotlivých skupinách by se více projevily.

Jak mění hru rozšířené testování RAS

A právě data ze studie CALB/SWOG 80405 s extenzivním vyšetřením RAS byla představena na ESMO. Zde již byl testován gen K‑RAS i N‑RAS, oba geny v exonu 2 (kodon 12 a 13), exonu 3 (kodon 59 a 61) a exonu 4 (kodon 117 a 146). Toto vyšetření proběhlo vysoce senzitivní kvantitativní metodou BEAM.

Pro rozšířené testování bylo možné použít vzorky od 346 nemocných léčených cetuximabem a od 324 pacientů, kterým byl podáván bevacizumab. Při tomto postupu byla některá mutace rodiny onkogenů RAS nově identifikována u 15,3 procent pacientů z obou ramen. Pouze ojediněle došlo ke stanovení nové mutace u K‑RAS v exonu 2 (kodonu 12 a 13), tedy v lokaci, se kterou pracovala již předchozí analýza.

Po takovém přeskupení skutečně došlo k určitému přehodnocení výsledků léčby. Pokud se vzali všichni pacienti RAS wild‑type podle nového testovacího algoritmu, podíl pacientů s dosaženou léčebnou odpovědí byl u cetuximabu 68,6 procenta, zatímco u bevacizumabu 53,8 procenta. V přežití bez progrese onemocnění však signifikantní rozdíl mezi oběma rameny nebyl, stejně jako v celkovém přežití.

Dále byla v této sekci prezentována nová data ze studie FIRE‑3. Tato studie představovala první přímé srovnání cílených léčiv u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem první linie a i u ní došlo k rozšíření testování RAS rodiny genů. V rámci tohoto hodnocení bylo 592 pacientů s K‑RAS wild‑ ‑type v druhém exonu randomizováno do dvou větví, z nichž jedna dostávala cetuximab v kombinaci s FOLFIRI, druhá pak FOLFIRI s bevacizumabem. Primárním cílovým ukazatelem byla celková odpověď, sekundárním potom celkové přežití i přežití bez progrese onemocnění, hloubka odpovědi, míra sekundárních resekcí a bezpečnost. Jak z hlediska primárního endpointu, tedy celkové odpovědi, tak z hlediska PFS byly obě látky v podstatě srovnatelné. Přesto pacienti, kteří užívali cetuximab, vykazovali výrazně delší celkové přežití. To u nich bylo 28,7 měsíce, tedy o 3,7 měsíce více než u těch, kteří užívali bevacizumab.

Na ESMO byly představeny závěry nezávislého radiologického posouzení nádoru podle kritérií RECIST 1.1. To bylo provedeno jak pro populaci s potvrzeným wild‑type statusem pouze v druhém exonu genu K‑RAS, tak podle rozšířené mutační analýzy. Vyšší míra léčebných odpovědí byla dokumentována u cetuximabu – u pacientů s potvrzeným wild‑type RAS to bylo 72 versus 56 procent. Na rozdíl od studie CALB/SWOG 80405 se zde však projevil i výrazný rozdíl v celkovém přežití – 33,1 měsíce u cetuximabu oproti 25,0 měsíce u bevacizumabu. „Překvapivě, menší studie FIRE‑3 ukázala jasné prodloužení celkového přežití při použití anti‑EGFR protilátky cetuximabu u pacientů s wild‑type RAS. Celkové přežití v tomto případě bylo sekundárním cílovým ukazatelem. Primární cílový ukazatel, tedy odpověď podle kritérií RECIST a přežití bez progrese onemocnění, neukázal mezi oběma rameny signifikantní rozdíl,“ komentoval toto sdělení prof. Dirk Arnold, který vede Oddělení klinické onkologie na univerzitě v německém Freiburgu.

Co určuje pravděpodobnost resekability

Další data ze studie CALB/SWOG 80405 prezentovaná na ESMO se týkala subpopulace pacientů, kteří podstoupili chirurgický výkon. Z původní populace pacientů s wild‑type K‑RAS v exonu 2 jich dosáhlo resekovatelnosti metastáz 180, z nich se 132 dostalo do stavu bez klinických známek onemocnění (mnozí však opět zrelabovali). V rameni s cetuximabem byla pravděpodobnost dosažení resekability vyšší, pro celkové přežití ale nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl mezi cetuximabem a bevacizumabem. „Tato práce přináší více otázek než odpovědí,“ řekl autor subanalýzy A. Venook a dodal: „Čekáme proto na výsledky studie NEW EPOC a na to, jak cetuximab ovlivní počet pacientů, u kterých bude možné přistoupit k ektomii metastáz v játrech.“ V této souvislosti A. Vennok již na ASCO uvedl: „Existuje zde skupina pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří budou z léčby nadprůměrně profitovat, a to je zpráva, kterou si musíme odnést domů.“

Není doba jednoduchých odpovědí

„Testování RAS je začátkem, nikoli koncem vývoje biomarkerů u kolorektálního karcinomu. Teď není čas jednoduchých odpovědí, volba terapie první linie metastazujícího onemocnění zůstává komplexním a multifaktoriálním rozhodnutím. V každém případě všechny strategie testované v obou studiích vedly k celkovému přežití kolem 30 měsíců. To je nejdéle, co dosud bylo pozorováno – ‚vítězem‘ těchto studií jsou pacienti. Není pochyb o tom, že standardem léčby má být režim za použití monoklonálních protilátek,“ shrnul tuto problematiku Dirk Arnold.

Fortunato Ciardiello, nastupující prezident ESMO, uvedl, že tento typ studií přispívá ke konceptu precizní medicíny při hledání nejlepší léčby pro pacienty s pokročilým kolorektálním karcinomem. „Testování RAS by mělo být povinné před zahájením léčby první linie u každého nemocného s metastazujícím kolorektálním karcinomem.“

Současné nastavení prediktivní diagnostiky v České republice tomuto požadavku odpovídá. Před zahájením léčby je zde platným minimem vyloučení aktivační mutace genů K‑RAS a N‑RAS v exonech 2, 3 a 4. To je podmínkou pro zahájení léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu anti‑EGFR terapií.

Modrá kniha (jak se označují každý rok aktualizovaná doporučení České onkologické společnosti) přitom předpokládá automatické testování resekátu s nádorem klinického stadia III a IV vždy, u ostatních stadií anebo v případě, kdy patolog nemá informaci o stadiu, na vyžádání onkologa. Fakultativní je pak u nádorů s wild‑type RAS stanovení aktivační mutace genu BRAF, tito nemocní vykazují horší prognózu.

Zdroj: Medical Tribune