Terapie těžké formy ulcerózní kolitidy

SOUHRN

Akutní těžká ulcerózní kolitida je závažný stav, který komplikuje průběh léčby asi u 25 % pacientů a je vyvolán těžkými zánětlivými změnami postihujícími nejen sliznici, ale také hlubší struktury stěny tlustého střeva. V americkém písemnictví bývá označována termínem akutní fulminantní kolitida. Akutní těžká ulcerózní kolitida je spojena s vysokým rizikem vzniku život ohrožujících komplikací, jako je střevní perforace, vznik toxického megakolon nebo sepse s multiorgánovým selháním, nebo s tromboembolickými komplikacemi. V terapii se uplatňuje parenterální podávání kortikosteroidů v součinnosti s komplexní intenzivní péčí. Nedojde‑li během několika dnů ke zlepšení stavu pacienta, přichází v úvahu akutní chirurgický výkon spočívající v provedení kolektomie a ileostomie či podávání tzv. záchranné léčby cyklosporinem A nebo infliximabem. Jako perspektivní se v léčbě tohoto závažného stavu ukazuje kombinace cyklosporinu A s monoklonální antiintegrinovou protilátkou vedolizumabem.

Klíčová slova: akutní těžká ulcerózní kolitida, záchranná terapie idiopatických střevních zánětů, vedolizumab, infliximab, cyklosporin

SUMMARY

Acute severe ulcerative colitis represents serious clinical event which complicates disease course in 25% patients and it is caused byl inflammation penetrating through the whole large bowel wall. In American literature is called a fulminant colitis. These event is associated with high risk of life threatening complications including bowel perforation, toxic megacolon, sepsis with multiorgans failure and/or with tromboembolic complications. The first step in therapy is the parenteral application of corticosteroids together with an intensive and complex care, in those patients with non‑response with a few days, the surgery – colectomy and ileostomy might by considered, or the rescue therapy with cyclosporine A or infliximab is indicated. The promising therapy for the future seems to be combination cyclosporine A with monoclonal anti‑integrin antibody‑vedolizumab.

Key words: acute severe ulcerative colitis, rescue IBD therapy, vedolizumab, infliximab, cyclosporine

Akutní (těžká) ulcerózní kolitida (Acute Severe Ulcerative Colitis, ASUC) je stav, který vyžaduje urychlenou hospitalizaci a intenzivní parenterální medikamentózní terapii. V klinické praxi se objevuje u 18–25 % nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) a velmi často až v 54 % případů komplikuje průběh nemoci v prvním roce po stanovení diagnózy.^1,2 Definice těžké ataky ulcerózní kolitidy byla stanovena již v polovině padesátých let minulého století a je používána i v současnosti. ASUC je určena především klinickou symptomatologií, jejímž základem je přítomnost nejméně šesti krvavých stolic za 24 hodin a koexistence alespoň jedné laboratorní nebo klinické známky systémové toxicity, resp. systémové zánětlivé reakce. Je nutné zdůraznit, že v klinické praxi musíme odlišit krvavé průjmy od častých tenesmů, při kterých má pacient častý pocit urgencí, tedy bolestivého nucení na stolici, avšak nejedná se o krvavé průjmy. V těchto případech ohraničeného postižení rekta nebo rektosigmatu může mít nemocný formovanou nebo zácpovitou stolici. Známky těžké zánětlivé reakce (systémové toxicity) zahrnují přítomnost tachykardie (> 90/min), laboratorní známky výrazné anémie (hemoglobin < 105 g/l), zvýšené teploty (T > 37,8 °C) nebo zvýšenou hodnotu sedimentace červených krvinek (1 hod. > 30 mm), nebo nověji zvýšenou hodnotu C‑reaktivního proteinu (CRP > 30 mg/l) (obr. 1, 2). Následné změny na sliznici tlustého střeva po překonaném fulminantním průběhu zánětu jsou patrné na obrázcích 3 a 4. Platí, že s narůstajícím počtem znaků systémové zánětlivé reakce také progresivně narůstá riziko kolektomie. V případě pouze jednoho systémového znaku bylo vypočítáno riziko kolektomie 11 %, v případě přítomnosti všech čtyř kritérií přesahuje riziko akutního chirurgického zákroku v následujících šesti týdnech 40 %.² Průběh ASUC je spojen se značným rizikem vzniku závažných a život ohrožujících komplikací, jako je toxické megakolon (paralytický ileus na tlustém střevě), perforace tlustého střeva se sterkorální peritonitidou, masivní krvácení nebo vznik sepse s multiorgánovým selháním (obr. 5). Navíc jsou všichni nemocní s ASUC ohroženi tromboembolickými komplikacemi. Urgentně nebo akutně provedené chirurgické výkony spočívající v provedení kolektomie nebo proktokolektomie jsou také spojeny s významnou pooperační morbiditou a s nezanedbatelnou mortalitou v porovnání s elektivními nebo odloženými chirurgickými výkony. Singh v roce 2015 v metaanalýze celkem 17 studií publikovaných od roku 1990 do roku 2014, které zahrnuly více než 65 000 nemocných s UC z 15 zemí světa, ukázal, že časná pooperační mortalita je u urgentně provedených operací mnohonásobně vyšší v porovnání s výkony elektivními nebo odloženými (5,3 % vs. 0,7 %) (obr. 6).³

 V roce 1955 byla publikována první randomizovaná a placebem kontrolovaná zkouška, která porovnala účinnost nového léku – intravenózně podávaného kortisonu (100 mg denně) oproti placebu. Celkem 210 nemocných s ASUC bylo rozděleno do dvou skupin pacientů, z nichž 109 dostávalo kortison 100 mg denně intravenózně po dobu celkem 6 týdnů a 101 pacientů bylo alokováno k terapii placebem. Výsledky studie byly velmi impresivní: ve skupině nemocných léčených kortisonem došlo po šestitýdenní terapii u 42 % pacientů k dosažení remise a u 28 % nemocných bylo zaznamenáno významné zlepšení stavu. Pouze u 30 % pacientů nebyl klinický stav změněn, nebo dokonce došlo k jeho zhoršení. V porovnání s placebovou skupinou rozdíly výrazně hovořily ve prospěch aktivní léčby, protože u 60 % nemocných ze skupiny s placebem nedošlo ke klinickému zlepšení nebo pacienti vykazovali známky zhoršení, remise choroby byla zjištěna jen u 15 % z nich a zlepšení stavu bylo zaznamenáno u 27 % nemocných. Výsledky této první gastroenterologické randomizované a placebem kontrolované studie změnily léčebný přístup k nemocným s ASUC.⁴ Intravenózní podávání kortikoidů je od té doby pevně zakotveno v léčebných doporučeních pro nemocné s těžkou atakou ulcerózní kolitidy (UC) a nezměnilo se ani mnohem později, v epoše biologické léčby. V roce 1974 byly zveřejněny výsledky studie z oxfordského centra v John Radcliffe Hospital zahrnující celkem 49 nemocných s ASUC, jimž byla podávána intravenózní terapie kortikoidy. U 73,5 % pacientů bylo po pětidenní léčbě intravenózními kortikoidy (hydrokortison 300 mg denně) dosaženo klinické remise. U čtyř nemocných došlo ke zlepšení, avšak nedosáhli remise a všichni museli být posléze operováni, a to v následujících šesti týdnech. Zbývajících devět pacientů vůbec neodpovědělo na podávanou terapii a tito nemocní se podrobili akutní operaci.⁵ Tato studie uvedla základní scénář sledování a léčby nemocných s ASUC, který je respektován do současnosti a je součástí doporučení ECCO (European Crohn´s Colitis Organisation).⁶ Klinická odpověď u nemocných s ASUC se hodnotí velmi brzo, a to už třetí den po přijetí k hospitalizaci a zahájení léčby intravenózními kortikoidy, definitivní zhodnocení stavu a efektivita podávané léčby se provádí nejpozději pátý den.⁵ Zavedení terapie intravenózními kortikosteroidy významně zlepšilo prognózu pacientů a snížilo mortalitu z původních 30 % na současné 1 %.^1,6

PREDIKTORY TERAPEUTICKÉ ODPOVĚDI A ZÁKLADNÍ OPATŘENÍ

I když zavedení intravenózně podávaných kortikoidů významně zlepšilo terapeutické možnosti u nemocných s UC, přesto 30 % nemocných na intenzivní terapii neodpovídá a je namístě zvážit další medikamentózní (záchrannou) léčbu nebo indikovat akutní chirurgický výkon. Podle domácích a mezinárodních doporučení musí být péče o tyto nemocné komplexní, zahrnující volumovou resuscitaci, korekci anémie, úpravu vnitřního prostředí, parenterální výživu a podávání profylaktické antitrombotické léčby. Po přijetí pacienta do nemocnice by měl být také neprodleně informován spolupracující kolorektální chirurg. V případě, že za pět dnů podávané léčby nejsou patrné žádné známky zlepšení, musí se zvážit možnost provedení akutního chirurgického zákroku nebo zavedení „záchranné“ terapie. Záchranná léčba není vnímána v tomto kontextu jako pokus o záchranu pacientova života, ale jako snaha ušetřit tlusté střevo a vyhnout se provedení kolektomie. Jde o velmi zodpovědný a často nelehký úkol, jak úspěšně provést pacienta mezi dvěma krajními riziky, jež je možné přirovnat k mytologické Scylle a Charybdě. Jde o riziko předčasně provedené kolektomie s definitivní ztrátou tlustého střeva v okamžiku, kdy ještě byla reálná šance dosáhnout klinického efektu konzervativní cestou, a na druhé straně o snahu vyhnout se riziku zbytečné prodlevy s další medikamentózní terapií, jež se tak může nepřímo podílet na vzniku závažných a život ohrožujících komplikací. V této situaci musí být pacient vždy dobře a srozumitelně informován o možnostech léčby a potenciálních rizicích dalšího postupu. Jeho postoj a stanovisko se musejí stát jedním z hlavních kritérií při rozhodování o další léčbě. Výhodnost plánované kolektomie s významně nižším rizikem mortality a časné pooperační morbidity demonstrovala řada klinických a epidemiologických studií.^7,8 Retrospektivní analýza dvou kohort pacientů z let 2008 a 2010 zahrnujících 87 % všech nemocných přijatých do britských nemocnic pro ASUC ukázala, že nemocniční mortalita se významněji nemění a pohybuje se kolem 1 %, a to od doby zavedení kortikoidů, a nezměnila se ani při užívání cyklosporinu nebo infliximabu. Zajímavým zjištěním je, že mortalita u nemocných, kteří přešli do záchranné léčby (cyklosporin A/infliximab) byla podobná jako u těch pacientů, kteří se po selhání intravenózních kortikoidů podrobili kolektomii (2,7 % vs. 3,1 %).⁸ V klinické praxi je dosahovaná odpověď na intravenózní podávání kortikoidů pátý až sedmý den kolem 60 %. V roce 1996 publikoval Travis kritérium, které umožňuje po přijetí do nemocnice rozdělit pacienty na vysoce rizikové, kteří s velkou pravděpodobností nebudou odpovídat na intravenózní kortikoidy a u nichž bude nutné rozhodnout o možnosti chirurgické intervence, nebo o zavedení „záchranné“ léčby. Travisovo kritérium představuje přítomnost osmi a více krvavých stolic nebo menšího počtu stolic (3–8/24 hodin) a současně elevace hodnoty CRP nad 45 mg/l.⁹ Jiným ukazatelem je Ho index složený ze tří kritérií, a sice z počtu krvavých stolic, přítomnosti dilatace střeva na nativním snímku břicha a z hypoalbuminemie v době přijetí. Výsledná hodnota Ho indexu rozděluje nemocné do skupin s vysokým rizikem selhání konzervativní léčby a nutnosti provedení kolektomie (hodnota 4–9), se středním rizikem (hodnota 2–3) a s rizikem nízkým (hodnota 0–1).¹⁰ Britský audit nemocných s ASUC ukázal, že nemocní s vysokou hodnotou Ho indexu nebo s nepříznivými kritérii podle Travise významně častěji neodpovídají na druhou „záchrannou“ léčbu v porovnání s pacienty, kteří nevykazují při přijetí nepříznivé známky vysoké aktivity nemoci – 44,6 % vs. 20 % v případě Travisova indexu a 41,9 % vs. 14,3 % s vysokou a nízkou hodnotou Ho indexu.⁸

Jiným a prakticky nejužitečnějším prediktorem odpovědi na kortikoterapii u nemocných s ASUC je „Dublin Index“ spočívající v poměru hodnot CRP/albumin. Na základě retrospektivní analýzy celkem 124 nemocných s ASUC přijatých do Nemocnice sv. Vincenta v Dublinu během pěti let Gibson se spolupracovníky ukázal, že hodnota poměru CRP/albumin třetí den po zahájení intenzivní terapie je relativně spolehlivým prediktorem odpovědi na intravenózně podávané kortikoidy. Hodnota indexu nižší než 0,85 byla spojena s dobrou odpovědí na tuto léčbu a s malým rizikem nutnosti kolektomie (senzitivita 70 % a specificita 76 %). Jestliže třetí den po zavedení terapie byl index vyšší než 0,85 a současně měli nemocní více než tři stolice denně, bylo riziko selhání léčby kortikoidy zvýšeno čtyřikrát. Časné zhodnocení stavu s využitím poměru CRP/albumin umožňuje také časnější zavedení záchranné léčby.¹¹

Před zahájením „záchranné“ léčby u nemocných s ASUC musíme vyloučit přítomnost infekce CMV (cytomegalovirus) a/nebo nasedající infekce Clostridium difficile. Cytomegalovirová infekce je dobře prokazatelná v bioptickém vzorku sliznice při standardním barvení hematoxylinem‑eozinem, méně masivní infekce vyžaduje speciální barvení monoklonálními protilátkami, které detekují tzv. Cowdryho intranukleární tělíska v endoteliálních buňkách sliznice. Používání metody polymerázové řetězové reakce ve sliznici nebo ze stolice je zavádějící a neposkytuje žádné relevantní informace o nutnosti antivirové léčby (vlastní zkušenosti). Infekce Clostridium difficile je snadno detekovatelná pomocí opakovaného vyšetření toxinu A/B ve stolici pacientů.⁶

„ZÁCHRANNÁ“ TERAPIE CYKLOSPORINEM A

V roce 1994 publikoval Lichtiger práci o malém souboru nemocných s ASUC, která prokázala, že intravenózně podávaný cyklosporin A v dávce 4 mg/kg po dobu 7 dnů byl u 9 z 11 léčených nemocných, u nichž předtím selhala intravenózní léčba kortikoidy, vysoce efektivní.¹²

Na základě pozitivních výsledků této pilotní studie se začal cyklosporin rozšiřovat jako součást záchranné terapie pacientů s ASUC po selhání intravenózní dávky kortikosteroidů také v klinické praxi. Klinická odpověď na léčbu však v reálné praxi nedosahovala výsledků z původní pilotní studie a pohybovala se kolem 60 % po jednom týdnu terapie. Druhou nevýhodou byly relativně časté a závažné nežádoucí účinky této léčby. Až mnohem později se ukázalo, že tzv. seizure syndrome, který je způsoben otokem mozku a nekardiálním plicním edémem, je přímým toxickým efektem cyklosporinu vyvolaným koincidující hypolipidemií a hypomagnezemií. Hodnoty sérového cholesterolu nižší než 3,5 mmol/l a sérového hořčíku nižší než 0,75 μmol/l jsou kontraindikací k použití cyklosporinu právě pro velké riziko vzniku této komplikace. Obava ze závažných nežádoucích účinků zahrnujících nefrotoxicitu, neurotoxicitu, hepatotoxicitu, arteriální hypertenzi a oportunní infekce limitovala využití terapie cyklosporinem pouze na některá specializovaná (terciární) centra a po přísné selekci pacientů. Na počátku tohoto století došlo ke změně náhledu na podávání cyklosporinu, a to díky výsledkům studie provedené belgickými gastroenterology, kteří potvrdili stejnou účinnost cyklosporinu A podávaného intravenózně u nemocných s ASUC v nižším dávkování 2 mg/kg. Počet nutných (akutních) chirurgických výkonů a dosažených remisí byl srovnatelný s výsledky léčby cyklosporinem v dávce 4 mg/kg, avšak nápadný rozdíl byl zjištěn ve významně nižším výskytu závažných vedlejších účinků u nízkodávkovaného cyklosporinu (8,6 % vs. 23 %).¹³

V současné době se cyklosporin A využívá pouze v nižším dávkování a s relativně dobrým efektem také v širší klinické praxi. Vzhledem k lipofilní vlastnosti cyklosporinu a možnosti opožděného uvolňování léčiva z tukové tkáně je při léčbě cyklosporinem podmínkou monitorování jeho plazmatických koncentrací dávající možnost úpravy dávky podle aktuálních výsledků. Doporučená koncentrace je podle použité metodiky stanovena příslušnou laboratoří, v našich podmínkách se pohybuje obvykle v rozmezí 150–250 ng/ml. Dlouhodobá léčba cyklosporinem A je omezující především s ohledem na výskyt závažných vedlejších účinků, a proto se v klinické praxi tato léčba používá výhradně jako „bridging“ terapie u nemocných, kteří dosud nebyli léčeni thiopuriny, k překlenutí doby nutné k nástupu jejich účinků. Po úspěšné týdenní terapii intravenózním cyklosporinem se přechází na 3–4měsíční perorální podávání cyklosporinu A v dávce 4 mg/kg společně se zahájením léčby azathioprinem nebo 6‑merkaptopurinem. Protože v této době jsou nemocní vystaveni kombinované imunosupresivní léčbě (azathioprin, cyklosporin a často také s kortikoidy), je namístě zavedení profylaktické terapie co‑trimoxazolem, obvykle 3× týdně, v prevenci infekce Pneumocystis jiroveci, a to po celou dobu podávání cyklosporinu.

„ZÁCHRANNÁ“ TERAPIE INFLIXIMABEM

V roce 2005 byla publikována další významná práce, které vedla k rozšíření možností terapie pacientů s ASUC o infliximab. Järnerot na výsledcích multicentrické studie provedené ve Skandinávii demonstroval, že nově zavedená monoklonální protilátka patřící do skupiny anti‑TNF léčiv – infliximab – je pro svůj velmi rychlý a silný nástup protizánětlivých účinků vhodnou alternativou k cyklosporinu jako záchranná léčba ASUC. V randomizované, dvojitě slepé studii byli nemocní, kteří neodpověděli na třídenní léčbu intravenózními kortikoidy, randomizováni k jednorázové léčbě infliximabem v dávce 5 mg/kg, nebo k podání placeba. Primárním cílem studie byl podíl nemocných, kteří se museli akutně podrobit kolektomii nebo kteří zemřeli během následujících tří měsíců od zavedení léčby. Celkem 45 nemocných splnilo kritéria ASUC a bylo rozděleno do dvou skupin; 24 probandů v první skupině dostalo infliximab a 21 nemocných ve druhé kohortě bylo alokováno k podání placeba. Během následujících tří měsíců žádný pacient v obou skupinách nezemřel a celkem sedm nemocných z „infliximabové“ skupiny (7/24 – 29 %) a 14 pacientů z placebové skupiny (14/21 – 67 %) se muselo podrobit chirurgické intervenci. Rozdíl mezi oběma skupinami byl statisticky signifikantní (p = 0,017); s pětinásobně menším rizikem pro nutnost operace ve sledované skupině (poměr šancí [OR] 4,9, 95% interval spolehlivosti [CI] 1,4–17).¹⁴ Následné dlouhodobé sledování ukázalo, že většina nemocných, kteří přešli po jednorázovém podání infliximabu do klinické remise, vykazovala příznivý efekt v dalších několika letech. Celkem 50 % nemocných, kteří odpověděli na jednorázové podání infliximabu, se v dalších třech letech muselo podrobit kolektomii v porovnání se 76 % pacientů, kteří dostali placebo, byl rozdíl statisticky významný (p = 0,012). Žádný nemocný, který dosáhl slizničního zhojení za tři měsíce po aplikaci infliximabu, nemusel v následujících letech podstoupit kolektomii.¹⁵

AKCELERACE (OPTIMALIZACE) LÉČBY INFLIXIMABEM

Pro nutnost navýšení dávek infliximabu v terapii ASUC svědčí řada důležitých argumentů, které vycházejí z klinických studií a také z reálné klinické praxe. V registračních studiích ACT 1/2 se ukázalo, že nemocní s vyšší koncentrací albuminu a nižší hodnotou CRP mají nižší riziko kolektomie a tito pacienti měli také vyšší údolní hodnoty (trough level) infliximabu a prokazatelně delší biologický poločas léčiva.¹⁶ Vyšší zánětlivá aktivita a větší koncentrace produkovaného tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα) může přispívat k rychlé konzumpci podaného infliximabu a společně s vyšší tělesnou hmotností (BMI > 25) představuje další ukazatele, které jsou spojeny s nižším účinkem infliximabu u nemocných s ASUC.¹⁷

Významným farmakokinetickým faktorem mohou být také ztráty infliximabu ze střeva do stolice, které mohou vést ke snížení koncentrace infliximabu v cirkulaci a ke snížení jeho biologické dostupnosti. Protože ASUC postihuje zpravidla extenzivně tlusté střevo, je u těchto nemocných přítomna extrémně velká zánětlivá plocha s vředy. Bylo potvrzeno, že u vysoce aktivní UC dochází k velkým ztrátám bílkovin a také infliximabu do stolice.¹⁸ Je logické, že zvýšení expozice infliximabu, a to navýšením dávky nebo významným zkrácení intervalů mezi infuzemi, případně obojím postupem, by mohlo významně zvýšit efektivitu této léčby. Potenciálním rizikem vyšší expozice infliximabu v průběhu indukce může být zvýšené riziko vzniku infekčních komplikací, tak jak bylo již potvrzeno u pacientů s revmatoidní artritidou.¹⁹ Zvláště významný dopad může mít intenzifikace u nemocných, kteří neodpovědí na akcelerovanou léčbu a kteří budou muset podstoupit akutní operaci. V těchto případech je nutné provést trojdobý chirurgický výkon spočívající v kolektomii v prvním kroku s konstrukcí IPPA (ileo‑pouch‑anální anastomózy) s pojistnou ileostomií ve druhém sledu a s obnovením střevní kontinuity až ve třetí době.

Jaký je reálný přístup k záchranné terapii infliximabem v klinické praxi, ukázalo dotazníkové šetření mezi členy IOIBD (International Organisation for the Study of IBD) a členy Crohn´s Colitis Foundation of American Research Alliance. Výzkumu se účastnilo celkem 85 amerických specialistů na idiopatické střevní záněty (IBD) a 38 odborníků na IBD z ostatních částí světa. Pouze čtvrtina z nich používala infliximab ve standardním dávkovacím indukčním schématu a 75 % dotázaných aplikovalo různé intenzifikované režimy. Při volbě určitého intenzifikovaného režimu byla pro dotázané nejdůležitější intenzita klinické symptomatologie a hodnota CRP a poté plazmatická koncentrace infliximabu. Účastníci šetření byli dotazováni, jaká kritéria jsou zásadní pro to, aby volili kratší interval pro podávání další infuze infliximabu v kratší době dvou, resp. šesti týdnů. Nejdůležitějším kritériem byla závažnost klinického stavu a nejčastějším doporučením bylo podat úvodní dávku 5 mg/kg, a nedojde‑li ke zlepšení stavu, podat druhou infuzi v týdnu 2 v dávce 10 mg/kg.¹⁷ Gibson se spolupracovníky retrospektivně analyzovali výsledky léčby u 50 nemocných hospitalizovaných pro ASUC v jednom akademickém centru v Irsku v letech 2005–2013. Od roku 2011 tam používali akcelerovanou léčbu infliximabem, kterou aplikovali celkem u 15 nemocných, a výsledky léčby porovnali s 35 pacienty, kteří byli léčeni ve standardním dávkovacím schématu. Intenzifikovaný režim spočíval v podávání všech tří indukčních infuzí během 24 dnů hospitalizace. Obě skupiny byly srovnatelné s ohledem na průměrné hodnoty albuminu, CRP a hemoglobinu. Počet akutních chirurgických výkonů (kolektomií) byl významně nižší ve skupině nemocných léčených akcelerovanou terapií (6,7 %) v porovnání s pacienty léčenými standardním dávkováním infliximabu (40 %; p = 0,039). Nicméně po třech měsících byla frekvence kolektomií v obou skupinách srovnatelná. Multivariantní analýza ukázala dva nezávislé faktory predikující efektivitu léčby: prvním byla sérová koncentrace albuminu při zahájení terapie a druhým akcelerované podávání infliximabu.²⁰ Jako racionální se jeví schéma akcelerované léčby doporučované pracovníky z Indianopolis: u nemocných s nízkou koncentrací albuminu (< 27 g/l) a s vysokou hodnotou CRP (> 30 mg/l) zahajují léčbu rovnou dávkou 10 mg/kg, nedojde‑li během následujících několika dnů ke klinickému zlepšení stavu, aplikují druhou infuzi 10 mg/kg a poté, nedojde‑li ke zlepšení, indikují chirurgický výkon. U pacientů, kteří nemají významnou hypoalbuminemii a/nebo vysokou hodnotu CRP, podávají úvodní infuzi 5 mg/kg, a nedojde‑li k efektu během pěti dnů, podávají druhou dávku infliximabu 10 mg/kg. V případě, že po první infuzi nastane nápadné klinické zlepšení, přecházejí na standardní dávkování (5 mg/kg) v obvyklých intervalech.

Zkušenosti ze tří amerických IBD center, která využila akcelerované podání infliximabu v záchranné léčbě pacientů s ASUC, však nejsou nikterak přesvědčivé. Byly porovnány výsledky léčby při standardním podávání infliximabu (5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6) u 135 nemocných s akcelerovaným podáváním infliximabu u 81 pacientů. Oba retrospektivně hodnocené soubory byly srovnatelné s ohledem na aktivitu nemoci vyjádřenou hodnotami CRP a albuminu. Překvapujícím zjištěním bylo, že podíl nemocných, kteří se museli podrobit ještě v průběhu hospitalizace urgentní nebo akutní chirurgické intervenci, byl v obou skupinách stejný: v první skupině se standardním dávkováním infliximabu (8 % nemocných), ve druhé s akcelerovanou léčbou (9 % nemocných) (OR = 1,35, 95% CI 0,38–4,82). V dlouhodobém pohledu nebyly zjištěny žádné rozdíly v počtu kolektomií za 3, 6, 12 a 24 měsíců od zavedení záchranné léčby. Pozitivním nálezem je, že úvodní dávka 10 mg/kg byla efektivnější, resp. byla spojena s menším počtem kolektomií než dávka 5 mg/kg s následným podáním dávky 10 mg/kg nebo se zkrácením intervalu léčby. V následné metaanalýze celkem sedmi studií zahrnujících 181 pacientů s ASUC léčených akcelerovanou terapií infliximabem a 436 nemocných s ASUC, jimž byl podáván infliximab ve standardních dávkách, nebyly potvrzeny rozdíly v četnosti kolektomií v obou skupinách, a to v krátkodobém ani v dlouhodobém pohledu dvou let (OR = 0,76, 95% 0,36–1,61, p =0,47).²¹ Studie z australského Brisbane porovnala efektivitu akcelerovaného podávání infliximabu spočívající v aplikaci tří infuzí během 18 dnů se standardním dávkováním infliximabu u 44 nemocných přijatých se známkami ASUC; 16 nemocných dostávalo standardní terapii infliximabem a 28 akcelerované podávání. Ačkoli pacienti s akcelerovanou léčbou infliximabem měli při přijetí vyšší průměrnou hodnotu endoskopického skóre a vyšší hodnotu CRP, v šestém měsíci po zavedení terapie byl podíl nemocných dosahujících slizničního zhojení 64 %, kdežto u nemocných se standardní dávkou léku činil 44 %. Medián doby k dosažení slizničního zhojení byl 68 dnů. Podíl nemocných, kteří se museli podrobit kolektomii, byl v obou skupinách podobný – 21 % ve skupině s akcelerovanou léčbou a 19 % při standardní léčbě. Faktory spojené s nedosažením slizničního zhojení představovala vyšší hodnota CRP a vyšší poměr CRP/albumin.²² Choy v rozsáhlé metaanalýze celkem 41 kohort pacientů s ASUC porovnal výsledky léčby infliximabem. Studie potvrdila, že podíl nemocných, kteří se vyhnuli nutnosti kolektomie ve třetím a dvanáctém měsíci od zavedení záchranné léčby, dosahoval 80 % a ve 12. měsíci léčby 70 %. Ukázalo se, že opakované podávání infliximabu v dávce 5 mg/kg je efektivnější než jednorázové podání této léčby. Nebylo potvrzeno, že akcelerace léčby infliximabem s vyššími dávkami 10 mg/kg ve standardním režimu nebo v kratších intervalech je efektivnější než standardní terapie s ohledem na nutnost provedení chirurgické léčby.²³

CYKLOSPORIN A, NEBO INFLIXIMAB?

Na výše uvedenou otázku se snažila nalézt odpověď studie CYSIF, kterou v roce 2012 publikoval Laharie a jež byla projektem francouzské výzkumné skupiny GETAID (Groupe d´Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif). Celkem 115 nemocných, kteří splňovali kritéria ASUC a neměli terapeutickou odpověď na pětidenní vysokodávkovanou intravenózní kortikoterapii (methylprednisolon ≥ 0,8 mg/kg), bylo randomizováno buďto k terapii cyklosporinem v dávce 2 mg/kg po dobu jednoho týdne s následnou perorální léčbou cyklosporinem (4 mg/kg) do dne 98, nebo k léčbě infliximabem v dávce 5 mg/kg ve standardním indukčním režimu v týdnech 0, 2 a 6. Primárním cílem studie bylo zjistit podíl nemocných s neúspěšnou terapií, za kterou byla považována nepřítomnost odpovědi sedmý den od zahájení terapie nebo relaps nemoci ve dnech 7–98 nebo závažné nežádoucí účinky s nutností ukončení léčby nebo nevyhnutelnost provedení kolektomie či úmrtí pacienta. Celkem 35 nemocných (60 %) ve skupině léčených cyklosporinem a 31 pacientů (54 %) ze skupiny s léčbou infliximabem vykazovalo selhání léčby, z toho 16 % nemocných ze skupiny s cyklosporinem a 25 % pacientů ze skupiny s infliximabem mělo závažné nežádoucí účinky. Celkem 6 % léčených cyklosporinem a 7 % probandů s léčbou infliximabem mělo závažné infekce. Nutnost provedení kolektomie byla zaznamenána u 19 % nemocných ze skupiny s cyklosporinem a u 21 % nemocných léčených infliximabem. Časná klinická odpověď sedmý den od zahájení léčby byla rovněž srovnatelná (cyklosporin 86 % vs. 84 % infliximab). Absolutní rozdíl v terapeutickém selhání představoval pouze 6 % ve prospěch infliximabu, rozdíl nebyl významný (p = 0,52 (95% CI 7–19). Oba způsoby léčby měly sice excelentní krátkodobý efekt, stanovený v sedmém dni od zavedení léčby, nicméně žádný z nich neměl větší vliv na dlouhodobou prognózu pacientů a na počet kolektomií.²⁴ Tato studie nerozhodla, zda jeden z těchto postupů by měl být preferován pro vyšší účinnost nebo bezpečnost. Faktem je, že dávky infliximabu nebyly optimalizovány s ohledem na farmakokinetiku léčiva a na výši údolních koncentrací léku; bylo využito pouze standardní dávkovací schéma, a naopak v případě cyklosporinu byla dávka průběžně upravována podle monitorovaných plazmatických koncentrací.¹⁵ Podobné výsledky byly potvrzeny také v metaanalýze čyř studií, která ukázala počet kolektomií za tři měsíce i za 12 měsíců ve skupině léčené cyklosporinem srovnatelný s počtem ve skupině pacientů léčených infliximabem (29 % vs. 26 %, resp. 41 % vs. 34 %).²⁵

Studie CONSTRUCT byla provedena na britských ostrovech u nemocných s ASUC, u nichž došlo k selhání pětidenní léčby intravenózními kortikoidy. Nemocní byli randomizováni k léčbě infliximabem v dávce 5 mg/kg ve standardním indukčním režimu, nebo k léčbě cyklosporinem A v dávce 2 mg/kg podávané po dobu sedmi dnů s následným převedením na perorální dávku 5,5 mg/kg na dobu dalších 12 týdnů. Primárním cílovým ukazatelem studie byl podíl nemocných dosahujících kvalitního přežívání (quality‑adjusted survival, QAS), které bylo definováno velikostí plochy pod křivkou (area under the curve, AUC), jež byla určena hodnotou skóre CUCQ (Crohn’s and Ulcerative Colitis Questionnaire); tyto údaje všichni účastníci studie vyplňovali při zahájení, ve třetím a šestém měsíci a potom každých šest měsíců do celkové doby tří let sledování. Celkem 270 nemocných bylo zařazeno do studie, 135 z nich bylo alokováno k léčbě cyklosporinem a 135 pacientů do skupiny léčených infliximabem. Studii dokončilo 121 nemocných v každé skupině, tj. 90 % zařazených probandů v každém rameni. Výsledek studie neprokázal žádné rozdíly ohledně QAS v obou skupinách. Vypočítaná průměrná hodnota CUCQ pro skupinu léčenou infliximabem byla 564 a ve skupině nemocných léčených cyklosporinem 587. Rovněž sekundární cíle studie byly naprosto srovnatelné s ohledem na nutnost provedení kolektomie v průběhu tří let. V „infliximabové“ skupině to bylo 41 % nemocných a ve skupině „cyklosporinové“ 48 %, přičemž průměrná doba do provedení kolektomie byla u nemocných léčených infliximabem 811 dnů a u pacientů léčených cyklosporinem 744 dnů. Nebyly také zjištěny významné rozdíly mezi výskytem závažných nežádoucích účinků v obou skupinách.²⁶ Z recentně publikované metaanalýzy zahrnující 16 klinických studií – tři studie randomizované intervenční a 13 studií nerandomizovaných observačních – a srovnávající efektivitu infliximabu s cyklosporinem u nemocných s ASUC se ukázalo, že všechny tři randomizované zkoušky vykazovaly podobný krátkodobý efekt (počet klinických odpovědí) během hospitalizace a podobný dlouhodobý efekt v počtu kolektomií za tři měsíce a za 12 měsíců. Na rozdíl od nich však nerandomizované observační zkoušky ve všech aspektech potvrzovaly jednoznačně lepší efekt infliximabu v porovnání s cyklosporinem s ohledem na krátkodobou klinickou odpověď a významně nižší potřebu chirurgických výkonů ve 3. a 12. měsíci od záchranné léčby. V obou typech klinických studií nebyl nalezen rozdíl ve výskytu závažných vedlejších účinků léčby.²⁷ Na základě publikovaných prací nelze jednoznačně rozhodnout, který z obou postupů je celkově lepší. Nicméně daleko větší zkušenosti a také dostupnost léčby preferují v naší běžné gastroenterologické klinické praxi jako záchrannou léčbu první řady infliximab.

PERSPEKTIVNÍ TERAPIE: CYKLOSPORIN A A VEDOLIZUMAB

Nové možnosti kombinační terapie vycházejí z rychlého nástupu účinku kalcineurinových inhibitorů s cílem dosáhnout promptního klinického efektu a následného podávání vedolizumabu, který má pomalejší nástup účinku, zato vykazuje cílené působení pouze na trávicí trubici a má minimální vedlejší účinky. Smyslem této kombinace je tak minimalizovat nepříznivý dlouhodobý systémový efekt imunosupresivní léčby. Recentně byly publikovány zprávy z francouzské retrospektivní kohorty pacientů léčených v letech 2014–2017, kteří vykazovali znaky ASUC nebo u nichž selhala standardní léčba kortikosteroidy. Úvodní terapii představovalo týdenní intravenózní podávání cyklosporinu A v dávce 2 mg/kg s cílem dosažení optimální plazmatické koncentrace (150–250 ng/ml) a aplikace vedolizumabu 300 mg i.v. v týdnech 0, 2, 6 a 10 s následnou udržovací léčbou 1× za 2 měsíce, ev. 1× za 4 týdny. Cílem analýzy bylo zjistit podíl nemocných, kteří se mohou vyhnout nutnosti provedení kolektomie do týdne 52 od zahájení léčby. Celkem se podařilo zhodnotit 39 pacientů ze 12 francouzských center, z nichž 36 bylo v minulosti exponováno nejméně jednomu anti‑TNF léčivu. Vedolizumab dostali nemocní v mediánu doby 7 dnů od zahájení léčby cyklosporinem A. Průměrná délka sledování byla 10,5 měsíce. Celkem 28 % nemocných se muselo podrobit nevyhnutelné kolektomii s mediánem doby od zavedení záchranné terapie 112 dnů. Pouze 6 nemocných bylo operováno před týdnem 14. Celkem 64 % nemocných s ASUC se v průběhu jednoho roku vyhnulo nutnosti chirurgické intervence. V porovnání s pacienty s non‑ASUC průběhem to bylo sice méně (87 %), nicméně rozdíl mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný. V průběhu jednoho roku musela polovina nemocných ukončit terapii vedolizumabem pro neúčinnost. Celkem 44 % nemocných po roce pokračovalo v léčbě vedolizumabem a z nich 67 % dostávalo intenzifikovanou terapii s podáváním léčiva 1× za 4 týdny. Klinické odpovědi a klinické remise bylo dosaženo u 56 %, resp. 38 % nemocných v týdnu 14. Z vedlejších účinků bylo pozorováno mírné a přechodné snížení renálních funkcí u tří pacientů při léčbě cyklosporinem, nebyl zaznamenán výskyt žádné významné oportunní infekce.²⁸ Podrobná retrospektivní analýza nemocných z Chicaga zahrnovala celkem 20 pacientů, z nichž 9 mělo CN a 11 UC a pouze někteří z nich splňovali kritéria ASUC. Na tomto nehomogenním vzorku těžce probíhajících IBD se ukázalo, že kombinovaná léčba je úspěšná, neboť 44 % nemocných s CN a 55 % nemocných s UC, kteří byli refrakterní na terapii kortikoidy, se v jednom roce od zahájení této kombinované léčby nacházelo v remisi, bez potřeby konkomitantní léčby kortikoidy. I když je obtížné interpolovat zjištěné výsledky na subpopulaci pacientů s ASUC, je zřejmé, že kombinované podávání cyklosporinu (takrolimu) a vedolizumabu je bezpečné a relativně vysoce efektivní u nemocných, u nichž selhala terapie kortikoidy nebo kteří mají závažné kontraindikace podání anti‑TNF léčby.²⁹ Tento nový postup otevírá prostor pro širší využití v klinické praxi, a to nejen pro nemocné s ASUC.

DRUHÁ LINIE ZÁCHRANNÉ LÉČBY (SEKVENČNÍ „ZÁCHRANNÁ“ TERAPIE)

Pro pokračování v záchranné léčbě u pacientů s ASUC, u nichž selhalo týdenní podávání infliximabu nebo cyklosporinu, ev. takrolimu, hovoří obava pacientů z nutnosti vytvoření stomie a z definitivní ztráty tlustého střeva. Většina nemocných v této situaci při selhání záchranné terapie preferuje před neprodleným podstoupením chirurgické terapie ještě hledání dalších možností medikamentózní léčby. Druhým důležitým aspektem pro pokračování druhé linie záchranné léčby je fakt, že k časné pooperační mortalitě dochází u urgentně nebo akutně provedených výkonů v 5,7 % v porovnání s mortalitou u výkonů odložených nebo elektivních, kde nedosahuje ani 1 %. I když není docíleno remise, lze při zlepšení nálezu významně zlepšit metabolický a nutriční stav pacientů a provést odložený výkon s menším rizikem pooperační morbidity a mortality. Jedná se o postup vysoce individuální a potenciálně riskantní, který lze provádět pouze ve vysoce specializovaných centrech. Při rozhodování o druhé linii léčby se musí zvážit řada faktorů, jako je věk pacienta, délka trvání nemoci, přidružené choroby, endoskopický nález na střevě a celkový klinický stav. U nemocných s delším trváním nemoci, s přidruženými chorobami a s nálezem hlubokých vředů na tlustém střevě je tento postup naprosto neopodstatněný. V roce 2015 byla publikována analýza výsledků druhé linie záchranné terapie zahrnující celkem 314 nemocných z deseti kohort, která ukázala vysoce příznivé výsledky. Terapeutické odpovědi v průběhu následující 1–2týdenní léčby bylo dosaženo u 62 % a remise u 39 % pacientů. Četnost nutných kolektomií za tři měsíce a za 12 měsíců od zavedení druhé linie záchranné léčby představovala 28 %, resp. 43 %. Nebyl nalezen rozdíl, zda se jedná o druhou léčebnou linii vedenou infliximabem (po selhání kalcineurinových inhibitorů), nebo o léčbu vedenou cyklosporinem, nebo takrolimem (po selhání infliximabu). Vedlejší účinky byly zjištěny u jedné čtvrtiny nemocných a závažné infekce byly detekovány u 7 % pacientů, mortalita při druhé linii záchranné léčby činila 1 %.³⁰

ZÁVĚRY

• ASUC komplikuje průběh ulcerózní kolitidy u čtvrtiny nemocných a nejčastěji se objevuje v prvním roce po stanovení diagnózy.
• Definice je založena na klinické symptomatologii šesti a více krvavých stolic za 24 hodin a na projevech systémové toxicity.
• Základem léčby je intravenózní podávání kortikosteroidů v dávce 0,5–1,5 mg/kg/den.
• Zhodnocení efektu terapie se provádí 3.–5. den od zahájení léčby; hodnota poměru CRP/albumin > 0,85 je prediktorem selhání medikamentózní léčby.
• Nedostaví‑li se žádná klinická odpověď, mělo by se zvážit provedení kolektomie nebo záchranná léčba cyklosporinem A nebo infliximabem.
• Léčba infliximabem je preferována v gastroenterologické praxi, i když neexistují jednoznačné důkazy o větší efektivitě nebo bezpečnosti oproti léčbě cyklosporinem A.
• Akcelerovaná léčba infliximabem zahrnující podávání vyšších dávek (10 mg/kg) nebo zkrácení intervalů mezi dávkami na 1–2 týdny, ev. oba postupy současně, představuje perspektivní léčbu, která je preferována u nemocných s vysokou hodnotou CRP (> 45 mg/l) a nižší koncentrací albuminu (< 27 g/l). Retrospektivní analýzy přinesly kontroverzní výsledky a jednoznačnou výhodnost akcelerované léčby v porovnání se standardní terapií (5 mg/kg v týdnech 0, 2 a 6) nepotvrdily. Chybějí však prospektivní randomizované zkoušky u homogenní populace nemocných s ASUC.
• Kombinace cyklosporinu A současně s vedolizumabem představuje nový postup využívající rychlý nástup účinku cyklosporinu a selektivní efekt vedolizumabu, který minimalizuje vedlejší účinky kombinované imunosuprese.
• Sekvenční záchrannou léčbu (druhá linie záchranné léčby) je možné využít ve speciálních centrech u přísně vybraných pacientů.

LITERATURA

1. Turner D, Walsh CM, Steinhart AH, Griffiths AM. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis. A systematic review of the literature and a meta‑regression. Clin Gastro Hepatol 2007;5:103–110.

2. Dinesen LC, Walsh AJ, Nedeljkovic Protic M, et al. The pattern of severe ulcerative colitis. J Crohn´s Colitis 2017;4:431–434.

3. Singh S, Al‑Darmaki A, Frolkis AD, et al. Post‑operative mortality among patients with inflammatory bowel diseases: A systematic review and meta‑analysis of populations based studies. Gastroenterology 2015;149:928–937.

4. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955;2:1041–1048.

5. Truelove SC, Jewell DP. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1974;303:1067–1070.

6. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, et al. Third European evidence‑based consensus on diagnosis and management of ulcerative colitis. Part 2: current management. J Crohn´s Colitis 2017;11:769–784.

7. Roberts SE, Williams JG, Yeates D, et al. Mortality in patients with and without colectomy admitted to hospital for ulcerative colitis and Crohn’s disease: record linkage studies. BMJ (Clinical Research Ed.) 2007;335:1033–1033.

8. Lynch RW, Love D, Protheroe A, et al. Outcomes of rescue therapy in acute severe ulcerative colitis: data from United Kingdom inflammatory bowel disease audit. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:935–945.

9. Travis SPL. Predicting outcome in severe ulcerative colitis. Gut 1996;38: 905–910.

10. Ho GT, Mowat C, Goddard CJ, et al. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second‑line medical therapy or surgery. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:1079–1087.

11. Gibson DJ, Hartery K, Doherty J. et al: CRP/albumin ratio. An early predictors of steroids responsiveness in acute severe ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 2017; DOI: 10.1097/MCG.0000000000000884.

12. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841–1845.

13. Van Assche G, D´Haens G, Noman M, et al. Randomized, double blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;125:1025–1031.

14. Järnerot G, Hertervig E, Friis‑LibyI, et al. Infliximab as a rescue therapy in severe to moderately‑severe ulcerative colitis: A randomized, placebo controlled study. Gastroenterology 2005;128:1805–1811.

15. Gustavsson A, Järnerot G, Hertervirg E, et al. Clinical trial: colectomy after rescue therapy in ulcerative colitis – 3 years follow up of the Swedish‑Danish controlled infliximab study. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:984–989.

16. Seow CH, Newman A, Irwin SP, et al. Trough serum infliximab: a predictive factor of clinical outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut 2010;59:49–54.

17. Herfarth H, Rogler G, Higgins PDR. Pushing pedal to the metal: Should we accelerate infliximab therapy for patients with severe ulcerative colitis? Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:336–338.

18. Brandse JF, Wildenberg N, de Bruyn JR, et al. Feacal loss of infliximab as a cause of loss of response in severe inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2013;155:36.

19. Westhovens R, Yocum D, Han J, et al. The safety of infliximab combined with background treatments among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomised, placebo controlled trial. Arthritis Rheum 2006;54:1075–1086.

20. Gibson DJ, Heeton ZS, Redmond CF, et al. An accelerated infliximab induction regimens reduces the need for early colectomy in patients with acute severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:330–335.

21. Nalagatla N, Falloon K, Tran G, et al. Effects of accelerated infliximab induction on short and long‑term outcomes of acute severe ulcerative colitis: a retrospective multicenter study and meta‑analysis. Clin Gastroent Hepatol 2018; https:// doi.org/10.1016/j.cgh.2018.06.031.

22. An YK, Chen CY, White LS, et al. Accelerated dosing of infliximab induction end endoscopic helaing in patients with acute severe ulcerative colitis. J Gastro Hepatol 2017;32(suppl 2):121–154.

23. Choy MC, Seah D, Faleck DM, et al. Systematic review and meta‑analysis: optimal salvage therapy in acute severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2019; Jan 3; doi: 10.1093/ibd/izy383

24. Laharie D, Bourreille A, Branche J, et al. Ciclosporin versus infliximab in patients with severe ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a paralel open label randomized controlled trial. Lancet 2012;380:1909–1915.

25. Chang KH, Burke JP, Coffey JC, et al. Infliximab versus cyclosporine as rescue therapy in acute severe steroid‑refractory ulcerative colitis: a systematic review and meta‑analysis. Int J Colorectal Dis 2013;28:287–293.

26. Williams JG, Alam MF, Alrubaiy L, et al., for the CONSTRUCT investigators. Infliximab versus ciclosporin for steroid‑resistant acute severe ulcerative colitis (CONSTRUCT): a mixed methods, open‑label, pragmatic randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:15–24.

27. Narula N, Marschall JK, Colombel FJ, et al. Systematic review and meta‑analysis: infliximab or cyclosporine as rescue therapy in patients with severe ulcerative colitis refractory to steroids. Am J Gastro 2016;111:477– 481.

28. Pellet G, Stefanescu C, Carbonell F, et al. Efficacy and safety of induction therapy with calcineurin inhibitors in combination with vedolizumab in patients with refractory ulcerative colitis. Clin Gastroent Hepatol 2019;17:494–501.

29. Christensen B, Gibson PR, Micic D, et al. Safety and efficacy of combination tretament with calcienurin inhibitors and vedolizumab in patients with refractory inflammatory bowel disease. Clin Gastroent Hepatol 2019;17:486–493.

30. Narula N, Fine M, Colombel JF, et al. Systematic review: sequential rescue therapy in severe ulcerative colitis: do the benefits outweigh the risks? Inflamm Bowel Dis 2015;21:1683–1694.

Zdroj: MT