Terapie plicního karcinomu přechází pod režii biomarkerů
Málokteré odvětví onkologie prožívá v současnosti takový boom informací jako plicní onkopatologie. Pokroky na tomto poli výstižně shrnula otázka, která padla v průběhu satelitního symposia společností prIME Oncology a AstraZeneca při letošní výroční konferenci Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO 2012, Vídeň): Není již obsoletní používat výraz nemalobuněčný plicní karcinom? V důsledku prodlužující se řady biomarkerů, které ovlivňují zásadním způsobem vlastnosti nádoru, chování i senzitivitu/rezistenci k léčbě, se donedávna kompaktní skupina rozpadla do mnoha typů nádorů podle výskytu genetických abnormalit – mutací. Jak některé klinické studie prokazují, jednotný léčebný režim bez genetického testování je minulostí a postup non lege artis.
Hlavním organizátorem symposia Léčba pokročilého nemalobuněčného plicního karcinomu v režii biomarkerů (Biomarker‑Directed Treatment of Advanced Non‑ ‑Small Cell Lung Cancer) byla společnost prIME Oncology (se sídly v americké Atlantě a nizozemském Haagu), jejíž hlavní činností je edukace lékařů pečujících o onkologické pacienty. Tuto vzdělávací aktivitu v rámci ESMO podpořila společnost AstraZeneca.
Předsedající profesor Fabrice Barlesi (Aix Marseille Université, Francie) uvedl, že loni bylo celosvětově provedeno kolem milionu testů na přítomnost mutací EGFR u pacientů s plicním karcinomem. Avšak přes všechny pokroky v léčbě je plicní karcinom vedoucím v příčinách úmrtí mezi solidními nádory. Ročně je celosvětově diagnostikováno na 1 600 000 nových případů, a přestože se doba přežití za poslední dekády zdvojnásobila a její medián činí zhruba dva roky, úmrtnost má toto onemocnění stále vysokou: ročně na ně zemře téměř 1 400 000 lidí na celém světě. Je tedy zcela logické, že standardní chemoterapii vzdorující plicní karcinom se dostal do popředí zájmu všech odborností, které mají co říci k výzkumu a vývoji nových léčebných možností. V centru zájmu se ocitly biologické a molekulární charakteristiky nádorových buněk. Nelze zapomínat ani na skutečnost, že plicní karcinom je do jisté míry preventabilním onemocněním.
Kde se nacházíme ve znalosti molekulárních biomarkerů?
Onkoložka Fiona Blackhallová (Manchester University, Velká Británie) podrobně rozebrala teoretické informace o molekulárních biomarkerech a jejich laboratorním testování, k nimž v poslední části prezentace přidala i klinické hledisko využitelnosti těchto poznatků. Jedna z nejvýznamnějších zdravotních institucí National Institutes of Health (Bethesda, USA) v roce 1998 definovala biomarker jako „charakteristický indikátor normálních biologických procesů, patogenních procesů, nebo odpovědi na farmakologickou či jinou léčebnou intervenci, jejž lze objektivně měřit a hodnotit“. Na základě objevů a zkušeností z posledních let k tomu dr. Blackhallová přidává další charakteristiku biomarkerů: jsou objektivními kritérii pro výběr účinné léčby.
Na čtyři desítky biomarkerů u NSCLC, o nichž se soudilo, že mohou mít prediktivní prognostickou hodnotu, bylo objeveno již mezi lety 1985 až 2003, ale v době svého objevu neměly klinické využití. Nyní jsou považovány za významné pro praxi (u adenokarcinomů) především stav onkogenu K‑ras, mutace EGFR, fuze/translokace EML4‑ALK, BRAF nebo HER‑2 (amplifikace). Téměř v polovině adenokarcinomů nejsou (zatím) mutace s kvalitou biomarkerů zjistitelné.
V současnosti se na molekulární biomarkery pohlíží jako na základní charakteristiku plicního karcinomu, která do jisté míry vypovídá i o dalších vlastnostech a souvislostech. Charakteristické aktivační mutace EGFR jsou častější u adenokarcinomů u žen, v asijské populaci. Mutovaná forma K‑ras je typická pro časná stadia adenokarcinomů u bílé rasy, změny E ML4‑ALK bývají u mladších pacientů s pokročilejšími stadii nádorů. Výskyt molekulárních změn má určitý vztah ke kuřáctví, avšak kuřáctví samotné označila Fiona Blackhallová za diskriminující charakteristiku. Celé desítky procent případů plicních karcinomů se totiž vyskytují u lidí, kteří nikdy nekouřili, nebo u jedinců, již svého zlozvyku zanechali před lety.
Jako názorný příklad dokumentující význam testování molekulárních mutací uvedla dr. Blackhallová fuzi genu ROS1, která se vyskytuje zhruba u 1 až 2 % NSCLC, a to jak u adenokarcinomů, tak dlaždicobuněčných nádorů, u kuřáků i nekuřáků obojího pohlaví, ve věku od 40 do 70 let. Nejdůležitějším a v podstatě jediným společným rysem byla (kromě uvedené mutace ROS1) léčebná odpověď na inhibitor ALK/MET (crizotinib).
Pro spolehlivý průkaz konkrétní mutace je důležitá volba testovací metody. Přednost by měly dostat metody, jimiž lze testovat všechny klinicky relevantní mutace. Zvolená metoda by měla být schopna objevit molekulární změny i u vzorků s buněčnou mozaikou a měla by dát spolehlivé výsledky do 10 dnů. Dr. Blackhallová se zmínila o výhodách a nevýhodách sekvencování DNA a cílené genotypizaci. Sekvenční metody jsou vhodné pro určení všech mutací EGFR, jsou však méně senzitivní u buněčných mozaik. Cílená genotypizace je rychlejší, citlivější v případě přítomnosti různých typů buněk, ale není vhodná pro testování vzácnějších mutací EGFR a je z obou metod tou dražší.
Limitující pro kvalitu a správnou interpretaci testování je kvalita vzorku, resp. počet reprezentativních buněk ve vzorku. Při nízkém podílu nádorových buněk je vysoké riziko falešně negativních výsledků. Genetické testování by mělo probíhat v laboratořích, jež jsou zapojeny v programu externího zajištění kvality testování (EQA). Důležité je také zařazování nových metod (například nové párové sekvenování nebo postupy využívající nádorovou DNA).
Zatímco v nedávné historii bylo testování vynuceno schválenou indikací při registraci léčivého přípravku, nyní jsou další a další biomarkery „spouštěcími faktory“ pro nové klinické studie. Zásadní otázkou je však dostupnost tkáně pro testování, protože biopsie (rebiopsie) je invazivní postup. Proto bude budoucnost patřit zřejmě mnohočetnému simultánnímu testování vzorků na co největší možný počet známých biomarkerů.
Přestože jednoprocentní až dvouprocentní výskyt vzácnější mutace se může zdát nedostatečným důvodem pro rutinní testování, v celkovém počtu 1 600 000 nových případů plicního karcinomu jde o základ pro indikaci správné léčby pro 12 až 27 000 pacientů na celém světě ročně.
Řídící mutace a personalizace léčby
Předsedající profesor Fabrice Barlesi se ujal úlohy objasnit význam „driver“, tedy řídících mutací pro stanovení strategie personalizované léčby plicního karcinomu. Jako řídící mutaci podle současného poznání označujeme molekulární genetické změny, které ve zvířecím modelu vyvolají onemocnění, jsou detekovatelné a hodnotitelné u pacientů, působí jako trvalý onkogen, a podaří‑li se je léčbou zasáhnout, následuje „onkologický šok“, tedy regrese nádoru. Jako řídící mutace tedy můžeme označit aktivační mutace EGFR a translokace ALK, i když potenciál stát se dalšími „driver“ mají i amplifikace EGFR1, mutace K‑ras, další mutace EGFR, DDR2, PIK3‑CA či BRAF.
Sen o personalizované léčbě má i své reálné limity, říká Barlesi. Jednou z překážek, na které onkolog naráží, jsou změny vlastností nádoru v čase. V mnoha případech jde o léčbou indukovanou selekci buněčného klonu, jehož základ tvoří buňky s mutacemi působící rezistenci k léčbě. Proto je nutná rebiopsie vhodnou šetrnou technikou před stanovením strategie nové linie léčby pro relaps.
Následuje problém dostupnosti léčby. Jsou‑li přítomny mutace indikující použití již registrovaných léků (gefitinib, erlotinib a v USA i crizotinib), pak je situace jednodušší. Pacienta je však také možné zařadit do některé z probíhajících klinických studií testujících nové léky. Otázkou však je, jakému přístupu v rámci personalizované léčby dát přednost? Profesor Barlesi v této souvislosti zmínil dva možné přístupy: zařazení pacienta do studie zkoumající použití více léků najednou nebo využití přístupu k více studiím zaměřeným proti více biologickým cílům – mutacím. Jako příklady uvedl studie BATTLE a MATCH‑Lung.
Studie BATTLE s poměrně složitým designem randomizovala pacienty s pokročilým NSCLC v druhé a vyšší linii léčby k terapii erlotinibem, sorafenibem, vandetanibem a bexarotenem. Stabilizace choroby v 8. týdnu léčby dosáhlo 46 % léčených, medián PFS činil 1,9 měsíce a OS 8,8 měsíce. Třicet pět procent pacientů žilo déle než 12 měsíců. Při podrobnější analýze studie BATTLE prokázala lepší efekt léčby u pacientů, u nichž byl léčivý přípravek zacílen proti „jeho“ řídící mutaci. Tento fakt je zohledněn v navazující studii BATTLE 2, stejně jako ve studii MATCH‑Lung, které probíhají.
Ve Francii bylo vyšetřeno v roce 2011 celkem 20 761 pacientů s pokročilým NSCLC na přítomnost mutací. Aktivující mutace EGFR byla zjištěna v 9,6 %, mutace K‑ras ve 25 %, BRAF 1,8 %, EML4/ALK 4,6 %, PIK3CA 2,1 %, mutace HER‑2 (exon 20) 0,9 procenta. Cílením proti „driver“ mutaci se dosahuje lepších terapeutických výsledků. Profesor Barlesi závěrem svého vystoupení podotkl, že jsme na začátku éry personalizované onkologické léčby, dále bude záležet na vytypování nových cílů pro nové léčebné skupiny léků.
Význam biomarkerů pro léčebnou strategii
Profesor Tetsuya Mitsudomi (Kinki University, Osaka‑Sayama, Japonsko) se v úvodu své prezentace zmínil, že první aktivační mutace receptoru pro epidermální růstový faktor u plicního karcinomu jsou známy již od roku 2004. Objev přinesl vysvětlení překvapující neúčinnosti inhibitorů tyrosinkináz (TKIs) u velké části pacientů. Následovala série klinických studií podobného designu v čele se známou studií IPASS (NEJ002, WJTOG3405, OPTIMAL, EURTAC, LUX‑Lung 3), které prokázaly, že TKIs (první i druhé generace) mají vyšší účinnost u pacientů s určitými mutacemi EGFR. Přítomnost mutace EGFR tak nahradila předchozí „prediktivní biomarker“ – kuřáctví, jež se ukázalo jako nepostačující průkaz ne/účinnosti TKIs. Ve všech uvedených studiích byla prodloužena doba do progrese onemocnění (PFS) u pacientů léčených TKIs s nádory nesoucími mutaci EGFR oproti standardní chemoterapii. Celkové přežití se však v porovnání obou ramen statisticky nelišilo, což vzbudilo mnohé diskuse, jež zpravidla končily shodou o příčině, za kterou byla označena následná léčba po progresi onemocnění u obou skupin.
Studie italských autorů, TORCH, jejíž výsledky byly uveřejněny letos v Journal of Clinical Oncology, prokázala, že na pořadí léčebných modalit záleží. Naprosto neselektovaní pacienti s pokročilým NSCLC (stadium IIIB/IV) bez známého stavu mutací EGFR byli randomizováni do dvou skupin: experimentální skupina dostávala v první linii erlotinib, v druhé cisplatinu/gemcitabin; kontrolní dostávala léky v opačném pořadí. Medián doby přežití činil u pacientů, kteří dostávali nejdříve standardní terapii, 11,6 měsíce, u druhé skupiny 8,7. Výsledky tak jasně nabízejí zásadní otázku – když testování mutací EGFR má klinický význam, je podávání jakéhokoli známého TKI pacientům bez znalosti přítomnosti mutace EGFR v současnosti postup lege artis?
K podobným závěrům vybízejí i výsledky studie TAILOR, v níž dostávali pacienti bez mutací EGFR erlotinib nebo docetaxel. Medián PFS u erlotinibu činil 2,4 měsíce vs. 3,4 měsíce u docetaxelu.
Velká naděje se nyní spatřuje v inhibitoru ALK/MET (crizotinib) u pacientů s plicním karcinomem s fuzí/translokací EML4‑ALK. Klinická studie PROFIL 1001 prokázala vysoký počet léčebných odpovědí (kolem 60 %), medián doby léčebné odpovědi 8 týdnů, doby trvání léčebné odpovědi 48 týdnů. Podíl pacientů se stabilizací choroby byl v 8. týdnu léčby 79 % a v 16. týdnu 67 procent. Medián PFS byl 10 měsíců. Studie PROFILE 1007 (fáze III) prokázala účinnost crizotinibu v druhé linii léčby v porovnání se standardní chemoterapií (pemetrexed/docetaxel) u pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivní mutací ALK.
Závěrem svého vystoupení shrnul profesor Mitsudomi, že známé řídící geny ovlivňující nádorové buňky plicních karcinomů lze identifikovat jako mutace EGFR, HER‑2, DDR2, amplifikace MET, FGFR1 nebo translokace ALK, ROS1, RET. Farmakologickou inhibicí produktů genových změn se dosáhne přibližně v 60 až 70 % léčebné odpovědi a deseti měsíců do progrese onemocnění. Heterogenita odpovědí i u pacientů s prokázanou mutací řídících genů je dána dalšími přítomnými změnami a získaná rezistence k léčbě je výzvou k dalším výzkumným aktivitám.
Budoucnost cílené léčby u NSCLC
Profesor Pasi A. Jänne (Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA) označil za hlavní problém, s nímž se bude personalizovaná onkologická terapie potýkat, lékovou rezistenci. Na ni je nutné pomýšlet už při zahajování terapie s cílem zvolit takovou strategii, která umožní ji včas překonat, či ještě lépe předejde vzniku rezistentních nádorových klonů. Cestou by mohla být kombinační léčba nebo přísné jednoznačné indikační doporučení zohlednit stav mutací a dalších prediktivních faktorů již při registraci konkrétního léku. Vývoj nových léků, a to včetně přípravků pro vzácnější mutace, je realitou a předmětem snahy mnoha laboratoří farmaceutických firem.
Známé inhibitory tyrosinkináz jsou u pacientů nesoucích aktivační mutaci EGFR účinnými léky, prodlužují dobu do progrese onemocnění, mají nízkou toxicitu v porovnání se standardní chemoterapií, poskytují vysokou kvalitu života i kontrolu příznaků choroby. Limitujícím faktorem je však vznik rezistence, k níž dochází u mnoha (okolo 50 %), i když ne u všech pacientů. Součástí nebo důsledkem odpovědi na léčbu může být sekundární reaktivace genetické změny, zpětná aktivace patologické signální dráhy, resp. aktivace paralelní signální dráhy, čímž jsou položeny základy progrese nádoru. Současně může docházet k indukci genetických změn, z nichž vyplyne rezistence k léčbě. Jmenovitě jde o vznik mutace EGFR – T790M, mutaci PIK3CA, MET amplifikaci a další změny.
Mutace EGFR – T790M se objeví asi v polovině případů rezistence k TKIs první generace. Způsob, jak ji překonat, vidí profesor Jänne v užití ireversibilních TKIs. V současnosti je v běhu více než deset klinických studií fáze I až III s TKIs a kombinacemi léků s cílem najít správný terapeutický režim k překonání získané rezistence. Mutace T790M je známa od roku 2004 a dosud se hledají cesty, jak ji zvládnout. K nim patří zcela zásadní indikace TKIs na základě aktivující mutace (nejčastěji Del19 a L858R). Otázkou dalších studií je ověření účinnosti ireversibilních inhibitorů tyrosinkinázy či kombinace monoklonálních protilátek s TKIs se stejným biologickým cílem. Zdá se, že rozhodující slovo by mohla mít i koncentrace podaného léčiva.
Významnou složkou v boji proti lékové rezistenci je její prevence. Crizotinib byl nedávno schválen v USA pro léčbu plicního karcinomu s pozitivní EML4‑ALK fuzí/translokací (EU na schválení zatím čeká). Už při jeho uvedení bylo známo sedm mutací spojených s rezistencí k tomuto přípravku a navrženy způsoby překonání a prevence. Ve fázi I až III klinických studií je celkem devět nadějných léků pro pacientskou subpopulaci s ALK pozitivním nádorem.
Zdroj: Medical Tribune