Terapie HER‑2 pozitivního karcinomu prsu nabírá na síle

K nejvýraznějším pokrokům v diagnostice i léčbě došlo v posledních letech u karcinomu prsu, který stále patří k nejčastějším nádorovým onemocněním, byť v drtivé převaze postihuje jen jednu polovinu populace. Potěšující je, že incidence stoupá jen mírně, ale mortalita v důsledku časné diagnostiky a pokrokům v léčbě klesá. Bylo by však předčasné tuto kapitolu uzavřít. Důkazem, že další úspěchy ve vývoji nových léčebných mechanismů rozhodně nejsou vyloučeny, jsou výsledky studie EMILIA s trastuzumabem emtasinem (T‑DM1), představené evropské odborné společnosti na ESMO 2012.

Karcinom prsu byl pravděpodobně prvním ze solidních nádorů, který prolomil tabu onkologických onemocnění. Díky dostupným informacím se diagnostikuje častěji v časných stadiích, kdy je možné úplné vyléčení chirurgickou exstirpací nádorového ložiska, při větších nálezech ablací prsu. Stále je však dost případů diagnostikováno ve stadiích, kdy je neoadjuvantní a adjuvantní léčba nutná k prodloužení života a zachování jeho snesitelné kvality. Pro nádory s overexpresí receptorů HER‑2 je charakteristická agresivita a rychlejší progrese. Proto je receptor HER‑2 již desetiletí v centru zájmu onkologů i odborníků vyvíjejících nové způsoby léčby. Monoklonální protilátka trastuzumab byla první cílenou léčbou bránící dimerizaci receptorů rodiny ErbB, tedy především HER‑2, která spouští intracelulární signální dráhu, jejímž důsledkem je proliferace nádorové buňky, růst a šíření nádoru. Ale ani trastuzumab a jeho následníci (lapatinib, kapecitabin, pertuzumab a další) nejsou schopni zastavit trvale progresi nádoru. Motivace k dalšímu vývoji nových možností stále trvá.

T‑DM1 je nová, velmi účinná látka s dobrým bezpečnostním profilem

Docent Sunil Verma (Univerzita v Torontu), hlavní řešitel studie EMILIA, představil v úvodu své prezentace T‑DM1 a mechanismus jeho působení. Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1, která se váže na extracelulární doménu HER‑2. Trastuzumab emtasin (T‑DM1) je konjugát monoklonální protilátky s inhibitorem mikrotubulů (derivátem maytansinu, DM1). Předností této látky je specifická cílenost, která je zajištěna vazbou trastuzumabu na HER‑2, přičemž inhibitor mikrotubulů působí převážně v těchto nádorových buňkách, čímž je minimalizováno poškození zdravé tkáně. Tento unikátní duální princip protinádorového působení ověřovala velká klinická studie fáze III (EMILIA), jejíž první interim analýza byla představena na ASCO 2012, druhá nyní na ESMO 2012.

EMILIA je otevřená, randomizovaná, multicentrická studie, do níž vstoupily pacientky v dobrém klinickém stavu (ECOG PS 0 nebo 1) s pokročilým (neresekovaným, lokálně pokročilým nebo metastatickým), HER‑2 pozitivním karcinomem prsu, které již byly léčené trastuzumabem a taxany. Po randomizaci byl první skupině žen intravenózně aplikován T‑DM1 (3,6 mg/kg hmotnosti, po 21 dnů) a kontrolní skupina užívala lapatinib (1 250 mg/den) a kapecitabin (1 000 mg/m2 každých 12 hodin v prvních 14 dnech každého jedenadvacetidenního léčebného cyklu). Redukce dávek při výskytu vážnějších nežádoucích účinků byla stanovena v předem vypracovaném protokolu.

Od února 2009 do října 2011 vstoupilo do studie celkem 991 pacientek v 213 centrech 26 zemí. Demografická charakteristika obou skupin i její velikost byla velmi podobná. Ve skupině T‑DM1 bylo 495 žen, v kontrolní 495. První interim analýza byla provedena k 14. lednu 2012 (medián setrvání ve studii 13 měsíců), druhá k 31. červnu 2012 (medián účasti zhruba 19 měsíců). Primárním cílem byla doba do progrese (PFS), celkové přežití (OS) a bezpečnostní profil. Ke klíčovým sekundárním cílům patřil podíl léčebných odpovědí (OR). Výsledky byly přehodnoceny nezávislými pozorovateli. Konečné výsledky studie EMILIA se očekávají v roce 2014.

V první interim analýze bylo riziko úmrtí ve skupině T‑DM1 téměř o 40 % nižší (HR 0,62; 95% CI 0,48 až 0,81, p = 0,0005), v době hodnocení žilo 84,7 % pacientek na T‑DM1 vs. 77 % žen kontrolní skupiny. Výsledky druhé interim analýzy potvrdily závěry první: riziko úmrtí nebo progrese choroby vyjádřené HR bylo po roce trvání studie 0,68 ve prospěch T‑DM1 (95% CI 0,55 až 0,85, p < 0,001). Po 24 měsících studie žilo ve skupině T‑DM1 64,7 % pacientek (95% CI 59,3 až 70,2), v kontrolní 51,8 % (95% CI 45,9 až 57,7).

Předpokládaná účinnost (předpokládané cíle studie) podle statistického vyhodnocení činí: medián PFS 9,4 měsíce u T‑DM1 vs. 5,8 měsíce u lapatinibu + kapecitabinu, HR progrese nebo smrti z jakýchkoli příčin 0,66 (95% CI 0,56 až 0,77, p < 0,001). OR je statisticky významně vyšší u T‑DM1 (43,6 % vs. 30,8 %) a trvání léčebné odpovědi významně delší také u T‑DM1 (12,3 měsíce vs. 6,5 měsíce). K redukci dávek bylo nutné přistoupit u 27 % pro nežádoucí účinky lapatinibu, v 53,4 % případů pro nesnášenlivost kapecitabinu a jen u 16,3 % na T‑DM1 bylo nutné dávku snížit.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 88 pacientek (18 %) v lapatinibové a kapecitabinové skupině (šlo o průjem a hand‑foot syndrom 3. a 4. stupně) a u 76 žen (15,5 %) ve skupině T‑DM1, kde šlo nejčastěji o trombocytopenii a elevaci transamináz. K ukončení léčby pro závažné nežádoucí účinky došlo u kapecitabinu a lapatinibu v 10,7 %, u T‑DM1 v 5,9 procenta. Bylo zaznamenáno pět úmrtí v důsledku nežádoucích účinků ve skupině kapecitabinu s lapatinibem a jedno úmrtí ve skupině T‑DM1. Kardiální toxicita byla v obou ramenech přibližně stejná. Více nových odchylek se ukázalo ve skupině lapatinib + kapecitabin. Závěrem shrnul dr. Verma, že T‑DM1 představuje novou, velmi účinnou látku pro léčbu pokročilého prsního karcinomu s dobrým bezpečnostním profilem, a to i v porovnání s lapatinibem a kapecitabinem.

Karcinom prsu z pohledu prezidiálního symposia

Jak dlouho léčit – bylo předmětem dvou prezentací na klíčovém prezidiálním symposiu ESMO. Fakt, že tyto přednášky byly zařazeny na program významného odborného setkání v rámci ESMO 2012, svědčí o závažnosti problematiky.

Trastuzumab – rok je správná doba

Xavier Pivot (Besacon, Francie) byl hlavním řešitelem studie PHARE, která porovnávala šestiměsíční léčbu trastuzumabem s dvanáctiměsíční. Od samotného uvedení přípravku do praxe se vedou spory o optimální délce léčby, přičemž se poukazuje, že onkologický benefit může být snížen o kardiotoxicitu při déletrvajícím užívání. Studie byla navržena jako non‑inferiorní. Vstupovaly do ní pacientky s HER‑2 pozitivním karcinomem prsu, které absolvovaly minimálně čtyři cykly (neo)adjuvantní terapie. Primárním cílem byla doba do znovuobjevení choroby (DFS), sekundárními pak celková doba přežití (OS) a kardiotoxicita. Non‑inferiorita byla ohraničena 2 % v parametru DFS v šestiměsíční skupině (1,15 v relativní hodnotě) a pro průkaznost bylo požadováno zařazení 3 400 pacientek.

Nábor do studie probíhal mezi květnem 2006 a červencem 2010. Vstoupilo do ní 3 382 pacientů a bylo randomizováno k šesti‑ nebo dvanáctiměsíční léčbě trastuzumabem do dvou, podle demografických dat identických skupin (medián věku 55 let, velikosti nádoru 20 mm, postižení lymfatických uzlin ve 45 %, SBR grade III 56 %, ER pozitivita 58 %, radioterapii podstoupilo 88 %, konkomitantní léčbu trastuzumabem 58 %, chemoterapii s antracyklinem a taxany 73 %). Sběr dat byl ukončen v červenci 2012. Medián doby setrvání ve studii činil 47,2 do začátku léčby trastuzumabem. Hazard ratio DFS činilo 1,28 (95% CI 1,05 až 1,56), čímž nebyla non‑inferiorita šestiměsíční léčby prokázána. Studie byla podpořena francouzským Národním onkologickým institutem (InCa).

Dvanáct měsíců vs. dvacet čtyři

Studie HERA hlavního řešitele profesora Richarda D. Gelbera měla za úkol porovnat jedno‑ a dvouletou léčbu trastuzumabem. Šlo o velkou randomizovanou, multicentrickou studii fáze III, která sledovala celkem 5 102 žen s HER‑2 pozitivním časným karcinomem prsu po dokončení základní léčby (chirurgické odstranění nádoru, chemoterapie a radioterapie podle indikačních kritérií). Jednoleté podávání trastuzumabu je považováno za standardní péči u HER‑2 pozitivních pacientek. Studie (se zahájeným náborem v roce 2001) měla ověřit, zda dvouleté podávání trastuzumabu zlepší léčebné výsledky v podobě primárního cíle: DFS a sekundárního OS, resp. doby k vzdálenému relapsu (TTDR).

Pacientky byly zařazeny buď k jednoletému, nebo dvouletému užívání trastuzumabu v obvyklém terapeutickém schématu. Třetí větev byla observační skupina bez léčby trastuzumabem. Celkové riziko jakékoli příhody (HR) bylo při porovnání prvního a druhého ramene 0,99 (95% CI 0,85 až 1,14, p = 0,8588), OS byl u obou ramen velmi podobný, HR = 1,05 (95% CI 0,86 až 1,25, p = 0,6333), TTDR byla téměř stejná, toxicita byla v některých parametrech vyšší u dvouletého podávání (desetiprocentní pokles ejekční frakce levé srdeční komory a nižší hodnota ejekční frakce než 50 %). Výsledky se nelišily ve skupinách s pozitivními či negativními hormonálními receptory. Pozitivním zjištěním bylo, že benefit podávání trastuzumabu přetrval po dobu osmi let sledování (vs. observační skupina) a kardiotoxicita zůstala na nízké úrovni po celých osm let.

Studie HERA neprokázala benefit z dvouletého podávání oproti jednoletému v časných stadiích karcinomu prsu. Porovnání s observační skupinou je zkreslené, protože po prvních výsledcích interim analýzy v roce 2005 více než polovina pacientek (51,2 %) z observačního ramene zahájila léčbu trastuzumabem. Získaná data však svědčí pro lepší výsledky (o 24 % v OS) u léčených trastuzumabem v osmiletém horizontu sledování.

Zdroj: Medical Tribune