Terapeutické zacílení crizotinibu se rozšiřuje
Kongres Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) je tak velký, že se může konat jen v několika málo městech USA; poslední roky zakotvil v Chicagu. Počet účastníků se počítá na desítky tisíc, mnohem více je však těch, kteří se sem nedostanou, i když by chtěli. Proto se po celém světě konají následná symposia, na nichž je shrnuto to nejpodstatnější. Letos podruhé taková akce proběhla pod oficiální záštitou ASCO i v ČR, a to konkrétně 8. září v pražském hotelu Andel’s.
Jedna ze sekcí českého setkání Best of ASCO byla věnována léčbě karcinomů plic, především nemalobuněčných. Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) je jeden z nejčastějších zhoubných nádorů. Podle přítomnosti různých genových charekteristik se ale nyní rozpadá na více než deset různých podskupin, lišících se prognózou i strategií léčby. Jednu z nich tvoří nádor s fuzním genem ALK1. Ten se vyskytuje asi jen u 3 až 5 % pacientů s NSCLC (typicky nekuřáků). Novou specifickou terapeutickou možnost u takového znaku představuje crizotinib – potentní a selektivní nízkomolekulární inhibitor ALK, kompetitivně blokující vazebné místo pro ATP. Tento lék by mohl najít uplatnění i u nemocných s podobnou genovou translokací, konkrétně pak s přeskupením genu ROS1. Vyplývá to z práce, jejíž výsledky na letošním ASCO v Chicagu přednesla Alice Tsang Shawová z Massachusetts General Hospital Cancer Center v Bostonu.
Crizotinib už je v Česku
Na konferenci Best of ASCO, která tuzemským onkologům nabídla výběr toho nejzajímavějšího, co v Chicagu zaznělo, o studii hovořila MUDr. Gabriela Krákorová, Ph.D., primářka plicní kliniky FN Plzeň. Zastoupila zde prof. MUDr. Miloše Peška, CSc., jenž se setkání nemohl zúčastnit.
Crizotinib je lékem, jehož klinické zkoušení je modelem pro cestu, jakou se velmi pravděpodobně budou ubírat studie v onkologii. Už od začátku je u něj hodnocení prováděno na selektované skupině nemocných, u nichž je prokázán terapeutický cíl. To platilo jak pro fuzní gen ALK, tak také pro prezentovanou studii fáze 1, do níž bylo zařazeno 13 nemocných s NSCLC: všichni pacienti měli prokázané přeskupení ROS1 pomocí FISH (fluorescenční in situ hybridizace).
V buněčných liniích vede přeskupení ROS1 k expresi onkogenních ROS1 fuzních kináz. Tyto fuzní proteiny spouštějí proliferaci a invazi tumorózních buněk. „Přeskupení ROS1 se vyskytuje u přibližně jednoho procenta NSCLC. Ojediněle je popsáno také u některých glioblastomů a cholangiokarcinomů. Stejně jako fuze ALK se typicky nachází u mladších nemocných, nekuřáků či mírných kuřáků s adenokarcinomem. Nebývá překryto s dalšími řídícími onkogeny (K‑ras),“ uvedla MUDr. Krákorová.
Pacienti zařazení do zmíněné studie, která poprvé hodnotila ROS1 jako potenciální terapeutický cíl, byli léčeni crizotinibem v standardní perorální dávce 250 mg dvakrát denně. Četnost objektivních odpovědí byla stanovena podle RECIST kritérií. V rozšířené ROS1 kohortě bylo crizotinibem léčeno 13 pacientů a u všech bylo možno hodnotit odpověď. Medián věku byl 47 let (rozpětí 31 až 72) a všichni pacienti s výjimkou jednoho nikdy nekouřili. Všichni pacienti měli histologicky potvrzený adenokarcinom. Celkem 12 ze 13 pacientů bylo vyšetřeno na přítomnost fuzního genu ALK, ve všech případech s negativním výsledkem. Medián počtu předchozích léčení byl 1 (rozpětí 0 až 3). Četnost objektivních odpovědí (hodnoceno podle RECIST kritérií) byla 54 % (7 ze 13), při 6 částečných a jedné kompletní odpovědi. Šesti z těchto odpovědí bylo dosaženo v době prvního zobrazovacího vyšetření k opakovanému stanovení stadia (restaging) po 7 až 8 týdnech. V době ukončení sběru dat (data cut‑off) byla pozorována jedna další nepotvrzená parciální odpověď. Četnost kontroly onemocnění po 8 týdnech byla 85 % (11/13). Medián trvání léčby byl 20 týdnů. Jeden pacient měl při prvním restagingu progresi onemocnění a byl ze studie vyřazen. Profily farmakokinetiky a bezpečnosti crizotinibu v této skupině pacientů byly podobné jako tyto profily u pacientů s NSCLC s pozitivním ALK. „Výskyt nežádoucích účinků byl relativně nízký, často šlo o reversibilní poruchy vidění. Nebyla zaznamenána ani jedna toxicita grade 4,“ upozornila MUDr. Krákorová. „Tato studie potvrdila, že ROS1 translokace charakterizuje molekulárně specifickou podskupinu NSCLC. Crizotinib prokázal zřetelnou antitumorózní účinnost u pacientů s pokročilým ROS1 pozitivním NSCLC. Výsledky ukazují, že ROS1 je u plicních karcinomů vhodným terapeutickým cílem,“ shrnula MUDr. Krákorová s tím, že bude pokračovat zařazování pacientů s ROS1 do expanzní kohorty a také posouzení účinnosti a bezpečnosti crizotinibu u dalších ROS1 pozitivních solidních nádorů.
V následné diskusi prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., která sekci předsedala, uvedla: „Když onkologové dostávají pacienta s NSCLC k léčbě první linie, měli by se naučit kromě morfologické diagnózy zapisovat i diagnózu molekulárně patologickou. Měli by trvat na tom, aby u pacienta byly vyšetřené mutace. Jinak může být nemocnému upírána léčba, z níž by mohl profitovat.“
Crizotinib je již registrován v USA, v Evropě se jeho registrace očekává v nejbližších měsících. Čeští lékaři mají možnost s ním pracovat v rámci programu časného přístupu. „Samozřejmě pouze u pacienta, který má potvrzenou ALK mutaci. Na tom, jak by se tato mutace měla vyšetřovat, se již domluvily zainteresované odborné společnosti. Vidíme, že tam, kde crizotinib má účinkovat, účinkuje velmi rychle, nástup je patrný během tří týdnů,“ řekla prof. Skřičková.
Pracoviště MUDr. Krákorové má za sebou léčbu již několika takových nemocných. „Už u prvního z nich jsme viděli jednoznačný efekt. Šlo o relativně mladého nemocného s pokročilým onemocněním s potvrzenou fuzí ALK. Po podání crizotinibu jsme pozorovali promptní zlepšení kvality života s jednoznačným zlepšením symptomů – kašel a dušnost ustoupily do měsíce,“ řekla MUDr. Krákorová.
Zdroj: Medical Triibune