Terapeutické účinky a bezpečnost léčivých přípravků pro systémovou enzymoterapii u pacientů s osteoartrózou

SOUHRN

Osteoartróza je degenerativní onemocnění kloubů, které postihuje velkou část starší populace. Nejčastěji užívanými léčivými přípravky pro symptomatickou léčbu osteoartrózy jsou nesteroidní antirevmatika (NSA), která sice rychle a účinně snižují zánět i bolest, ale při dlouhodobém užívání s sebou nesou nebezpečí různých nežádoucích účinků. Rizikovou skupinou jsou zejména starší polymorbidní pacienti, u kterých je užívání NSA omezeno řadou kontraindikací a možných interakcí s jinými léčivými přípravky. Léky pro systémovou enzymoterapii nabízejí možnost rozšíření terapeutického rejstříku osteoartrózy při příznivém poměru rizik a přínosů léčby. Mohou být bezpečnou alternativou léčby NSA. Jejich účinnost srovnatelná s běžnými NSA je od osmdesátých let opakovaně prokazována v klinických studiích s aktivním komparátorem. V letošním roce přibyla nová práce, která porovnává vliv systémové enzymoterapie současně s aktivním komparátorem i s placebem.

Klíčová slova: osteoartróza | systémová enzymoterapie | Phlogenzym^® | Wobenzym^®

SUMMARY

Osteoarthritis is a degenerative joint disease which affects a large part of the elderly population. Very often prescribed drugs for symptomatic therapy of osteoarthritis are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), which quickly and effectively reduce inflammation and pain, but long-term use is dangerous because of side effects. Risk group represent especially polymorbid elderly patients. Their therapy is limited by a lot of contraindications and possible interactions of NSAID with the other medicines (drugs). Drugs for systemic enzyme therapy offer possibility for extending of osteoarthritis therapy with a favorable ratio of risk/benefit. They can be a safe alternative of NSAID. Their efficiency is comparable with conventional NSAID and this fact is demonstrated repeatedly in the clinical studies with active comparator since the eighties. There is also the new study this year which compares the effect of systemic enzyme therapy together with the active comparator and with placebo too.

Key words: osteoarthritis | systemic enzyme therapy | Phlogenzym^® | Wobenzym^®

Osteoartróza je degenerativní onemocnění kloubů, které je charakterizováno postupným ubýváním kloubní chrupavky. Jeho hlavními projevy jsou omezení kloubní pohyblivosti a bolest pravidelně doprovázená zánětlivým procesem. Mechanismy vedoucí k rozvoji osteoartrózy nejsou ani dnes plně objasněny. Rizikovými faktory, které zvyšují pravděpodobnost vzniku tohoto onemocnění, jsou genetické dispozice, nadváha a nadměrné a jednostranné zatěžování kloubů při určitých činnostech. Osteoartróza postihuje téměř 14 % dospělých ve věku 25 až 65 let a téměř 34 % dospělých starších 65 let. Koleno je nejčastější lokalizací osteoartrózy u pacientů ve věku nad 40 let.

Léčivé přípravky pro systémovou enzymoterapii (Wobenzym^®, Phlogenzym^®) na bázi rostlinných a živočišných proteáz v kombinaci s rutinem vykazují zejména protizánětlivý, antiedematózní a analgetický účinek. Těmto přípravkům je přiznáván především tzv. sekundární analgetický účinek.¹ Ovlivňují totiž děje, jejichž výsledkem může být dráždění nejrůznějších typů receptorů pro bolest. Redukují otok a tím snižují onkotický tlak a tkáňové napětí. Pozitivně ovlivňují reologické vlastnosti krve a tak přispívají ke zlepšení mikrocirkulace. Tkáně jsou lépe saturovány kyslíkem a toxické produkty metabolismu jsou z tkání lépe transportovány. Farmakologické zásahy do procesů zánětlivé reakce, které vedou například k omezení produkce některých prozánětlivých faktorů ovlivňujících významným způsobem citlivost určitých receptorů bolesti (senzitizace), lze již považovat za primární analgetické působení. Revmatická onemocnění (včetně aktivované osteoartrózy) patří k registrovaným indikacím léků pro systémovou enzymoterapii. Účinnost a bezpečnost systémové enzymoterapie v této indikaci byla ověřena řadou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studií kontrolovaných většinou aktivním komparátorem, a to jak u přípravku Wobenzym^®, tak u přípravku Phlogenzym^®.

Objektivní hodnocení vlivu léků na bolest, která je vysoce subjektivním vjemem, je obecně velmi problematické. Aby byly výsledky různých klinických hodnocení porovnatelné, jsou zaváděny standardizované hodnoticí škály, dotazníky a indexy s validovanými jazykovými mutacemi. Použití takovýchto nástrojů zvyšuje věrohodnost studií.

Starší studie zaměřené na působení systémové enzymoterapie u osteoartrózy kolenního kloubu využívaly při určení stupně závažnosti osteoartrózy a úspěšnosti její léčby Lequesnův funkční index (Lequesne-Algofunctional Index, LFI), který hodnotí bolest a omezení funkce kloubu. U novějších studií byl přidán i index WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), který zahrnuje tři hodnoticí škály – pro bolest, ztuhlost a funkci kloubu.

Tyto standardizované nástroje hodnocení byly využity ve dvou novějších randomizovaných, dvojitě zaslepených prospektivních studiích, které byly zaměřeny na analgetický účinek kombinovaného enzymového přípravku Phlogenzym® (bromelain, trypsin, rutin) u osteoartrózy kolenního kloubu a u osteoartrózy kyčelního kloubu. V obou studiích byl jako aktivní komparátor zvolen diclofenak.

Do studie zaměřené na osteoartrózu kolenního kloubu bylo zařazeno celkem 103 pacientů s bolestivou exacerbací rentgenologicky verifikované osteoartrózy. Léčba trvala šest týdnů – 52 pacientů dostávalo Phlogenzym^® a zbývajících 51 pacientů užívalo diclofenak. Vyšetření bylo provedeno před zahájením medikace a následně po dvou, čtyřech a šesti týdnech. Primárním kritériem účinnosti byla změna LFI a skóre, jež hodnotilo bolesti v klidu, při pohybu a omezení funkce. Výsledkem podávání obou přípravků bylo jasné zlepšení. V průběhu šesti týdnů poklesla střední hodnota LFI z 13,0 na 9,4 ve skupině užívající Phlogenzym^® a z 12,5 na 9,4 ve skupině užívající diclofenak. Statistické hodnocení primárních kritérií prokázalo srovnatelnost obou přípravků (non-inferiority test).²

Prakticky totožné výsledky vykázala studie s obdobným uspořádáním zaměřená na účinek přípravku Phlogenzym^® u pacientů s potvrzenou osteoartrózou kyčelního kloubu. Devadesát pacientů s akutní bolestivou exacerbací osteoartrózy bylo léčeno šest týdnů – 45 pacientů dostávalo Phlogenzym^® a 45 pacientů diclofenak. Primárním kritériem účinnosti byly změny indexu WOMAC a LFI. Hlavním cílem statistické analýzy bylo opět posouzení rovnocennosti obou přípravků (non-inferiority test). I zde byla prokázána srovnatelná účinnost přípravku Phlogenzym^® s diclofenakem při velmi dobré snášenlivosti přípravku Phlogenzym^®.³

Výsledky obou studií potvrdily, že Phlogenzym^® je možné považovat za účinnou a bezpečnou alternativu diclofenaku a jemu podobných nesteroidních antirevmatik (NSA) v léčbě bolestivých zánětlivých exacerbací osteoartróz. Nástup účinku může být sice pomalejší, ale přínosem pro pacienta je dobrá snášenlivost a bezpečnost léčby.

Kromě těchto klasických studií prováděných v „akademických podmínkách“ s přesně vymezenou skupinou pacientů potvrdila účinnost systémové enzymoterapie u revmatických chorob také studie založená na sběru retrospektivních dat z běžné klinické praxe. Tento typ studií (poregistrační observační epidemiologické studie) se začal prosazovat s rozvojem medicíny založené na důkazech, protože lépe odráží převoditelnost výsledků do běžné klinické praxe (externí validita) a také vykazuje vyšší ekonomickou senzitivitu.⁴

Na studii se podílelo celkem 380 praktických lékařů. Do analýzy účinnosti léčby byla zařazena data 2 139 pacientů (70 % Phlogenzym^® vs. 30 % NSA) léčených přípravkem Phlogenzym^® pro revmatické choroby (postižení končetinových kloubů, kloubů páteře, revmatismus měkkých tkání). Data byla podrobena biometrické analýze a statistickému zpracování. Úspěšnost léčby byla hodnocena podle míry vymizení revmatické symptomatologie na konci léčby. Studie ukázala velmi dobrou účinnost enzymového přípravku, která nebyla horší než účinnost NSA při převážně výborné nebo dobré snášenlivosti s nesrovnatelně nižším výskytem nežádoucích účinků oproti NSA. Kromě toho studie přinesla velmi zajímavé údaje o „aplikačních vzorech“ v reálné terénní praxi. Phlogenzym^® byl více předepisován při revmatismu měkkých tkání a také u pacientů, kteří byli častěji předléčeni NSA a analgetiky, z čehož lze soudit na nedostatečný účinek předchozí léčby. Menší výskyt doprovodné léčby „čistými“ analgetiky při užívání enzymového přípravku svědčí o dobrém protibolestivém účinku přípravku Phlogenzym^®.⁵

V letošním roce byla publikována další randomizovaná, dvojitě zaslepená studie zaměřená na působení systémové enzymoterapie u osteoartrózy kolenního kloubu. Cílem práce bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost kombinace enzymů v přípravku Wobenzym^® (v této práci je brandové označení Wobenzym^® použito pro léčivý přípravek přítomný na trhu v Německu pod názvem Wobenzym^® plus a v ČR/SR pod názvem Phlogenzym^®, složení – bromelain 90 mg [odpovídá 450 F. I. P.-j.], trypsin 48 mg [odpovídá 24 μkat], rutin 100 mg v 1 tbl.) u pacientů, kteří trpí středně závažnou až závažnou osteoartrózou kolenního kloubu, a porovnat ji jednak s účinností aktivního komparátoru (diclofenak), jednak s účinností placeba.⁶

Do studie byli zařazováni pacienti ve věku 40–80 let se středně závažnou až závažnou osteoartrózou kolenního kloubu. Podmínkou zařazení do studie bylo skóre LFI v rozmezí 10–14 (maximální možné skóre je 24), skóre na dílčí škále bolesti WOMAC-A > 25 (rozmezí skóre 0–100) a osteoartróza kolenního kloubu potvrzená běžným rentgenologickým, respektive tomografickým vyšetřením a otokem postiženého kolene při fyzikálním vyšetření. Byli vyloučeni pacienti po prodělaném úrazu kolene či po prodělané infekci kloubu nebo po intraartikulární aplikaci léčivých přípravků. Zařazeni nebyli pacienti s gastrointestinálním onemocněním, s farmakoterapií kortikosteroidy, inhibitory COX-II nebo glukosaminem/chondroitinem a také pa cienti se známou přecitlivělostí na paracetamol, NSA nebo na perorálně podávané enzymy.

Pacienti byli náhodně zařazeni do tří skupin a medikaci užívali třikrát denně. První skupina užívala na jednu dávku 1 tabletu diclofenaku (50 mg) a 2 tablety vzhledem neodlišitelného placeba, druhá skupina 2 tablety přípravku Wobenzym^® a 1 tabletu placeba a třetí skupina 3 tablety placeba. Výsledné dávky aktivní léčby tedy představovaly 6 tablet přípravku Wobenzym^® (2 tablety 3× denně) nebo 150 mg diclofenaku (1 tableta 3× denně). Veškerá léčba byla shodná jak v počtu tablet, tak i z hlediska vzhledu tablet.

Každá léčba byla podávána denně po dobu 12 týdnů. Minimální požadovaná compliance s léčbou představovala 75 %. Pokud to bylo nezbytné, mohli pacienti užít záchrannou analgetickou medikaci v podobě paracetamolu (500 mg) až do dávky 2 000 mg za každých 24 hodin.

Primárním sledovaným parametrem byla funkce postiženého kolene a bolesti v kloubu kvantifikované pomocí Lequesnova funkčního indexu. Sekundárním sledovaným parametrem bylo zlepšení absolutního i relativního skóre dílčích škál WOMAC verze 3.0: WOMAC-A (bolest kloubu), WOMAC-B (ztuhlost kloubu) a WOMAC-C (funkce kloubu). Kromě toho byly hodnoceny vybrané ukazatele systémového zánětu (sedimentace erytrocytů po jedné a dvou hodinách a sérová koncentrace C-reaktivního proteinu [CRP]) a spotřeba paracetamolu jako záchranné medikace.

Bezpečnost každé léčby byla hodnocena podle zaznamenaného výskytu, povahy, závažnosti a relevance všech nežádoucích příhod a také podle potenciálních nežádoucích reakcí na léčivý přípravek.

Provedení studie a integritu získaných dat monitorovala společnost Moni tor Zentrale Deutsch land (Sauer lach, Německo). Přesnost získaných dat kontrolovala společnost Clinical Research Facilities International (Schaijk, Nizozemsko).

V rámci celkových výsledků studie bylo hodnoceno 150 pacientů, kteří dokončili celých 12 týdnů sledování (46 pacientů užívalo diclofenak, 52 užívalo Wobenzym^® a 52 užívalo placebo). Pohlaví, věk, tělesná hmotnost, výška, index tělesné hmotnosti (BMI), počet měsíců od prvního stanovení diagnózy osteoartrózy kolenního kloubu a doba trvání aktivních příznaků (v měsících) přítomných v době zařazení se mezi terapeutickými skupinami nelišily.

Zmírnění skóre bolesti a zlepšení funkce kloubu podle LFI se mezi pacienty léčenými přípravkem Wobenzym^® a diclofenak nelišilo a v obou terapeutických skupinách došlo ke zlepšení v porovnání s placebem (p < 0,05), přičemž ve skupině léčené přípravkem Wobenzym^® bylo použití záchranné medikace paracetamolem osmkrát nižší než u skupiny léčené diclofenakem a dvacetkrát nižší než u skupiny s placebem – viz níže. V případě celkového snížení skóre WOMAC nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly mezi oběma léčivými přípravky, jejich terapeutický účinek byl tedy srovnatelný. V obou terapeutických skupinách došlo ke zlepšení podle dílčí škály WOMAC-C, tedy ke zlepšení schopnosti ujít po léčbě určitou vzdálenost, a rovněž nastalo významné zlepšení pohyblivosti kolenního kloubu.

Užívání přípravku Wobenzym^® bylo spojeno s nižším počtem příhod nadprahově nepříjemného pocitu bolesti v průběhu 12 týdnů studie, což je klinicky relevantní parametr. Potvrzuje to monitorování spotřeby záchranné medikace paracetamolem, jež je nepřímým ukazatelem účinnosti. Medián počtu užitých tablet paracetamolu byl významně nižší ve skupině léčené přípravkem Wobenzym^® v porovnání s placebem (0,5 tbl. na pacienta za 12 týdnů oproti 10 tbl. na pacienta za 12 týdnů, p < 0,05), zatímco mezi diclofenakem (4 tbl. na pacienta za 12 týdnů) a placebem na straně jedné a diclofenakem a přípravkem Wobenzym^® na straně druhé rozdíl významný nebyl.

Výskyt nežádoucích účinků byl nej vyšší ve skupině s diclofenakem (15,6 %), ve skupině s placebem (9,1 %) a nejnižší ve skupině léčené přípravkem Wobenzym^® (7,2 %).

Závěrem bylo dle výsledků studie konstatováno, že enzymový přípravek Wobenzym^® je srovnatelný s NSA ve zmírnění bolesti a zlepšení funkce kloubu u pacientů se středně závažnou až závažnou bolestivou osteoartrózou kolenního kloubu a signifikantně snižuje potřebu užívání analgetik. Wobenzym^® je také spojen s menším výskytem nežádoucích příhod, a proto může být vhodný pro dlouhodobé užívání. Veškeré monitorované údaje tedy jasně naznačují nejen to, že účinnost přípravku Wobenzym^® je srovnatelná s účinností NSA, ale že Wobenzym^® má také lepší bezpečnostní profil v porovnání s NSA při opakovaném užívání v průběhu celé studie. Léčivé přípravky pro systémovou enzymoterapii (Wobenzym^® a Phlogenzym^®) tedy mohou být bezpečnou a účinnou variantou při léčbě dlouhodobé bolesti kloubů způsobené osteoartrózou.

Článek byl publikován ve spolupráci se společností MUCOS Pharma CZ.

LITERATURA

1. Jezdínský J. Systémová enzymoterapie. In: Lincová D, Farghali H, eds. Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vydání, Praha: Galén, 2007; 606–611.

2. Akhtar NM, Naseer R, Farooqi AZ, et al. Oral enzyme combination versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee – a double blind prospective randomized study. Clin Rheumatol 2004;23:410–415.

3. Klein G, Kullich W, Schnitker J, Schwann H. Efficacy and tolerance of an oral enzyme combination in painful osteoarthritis of the hip. A double-blind, randomised study comparing oral enzymes with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol 2006;24:25–30

4. Sechser T. Současné možnosti hodnocení účinnosti léčiv v běžné klinické praxi. Čes-slov Pediat 2004;59:536–538.

5. Wittenborg A, Bock PR, Hanisch J, et al. Comparative epidemiological study in patients with rheumatic diseases illustrated in an example of a treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs versus an oral enzyme combination. Drug Research 2000;50(II):728–738.

6. Bolten WW, Glade MJ, Raum S, Ritz BW. The safety and efficacy of an enzyme combination in managing knee osteoarthritis pain in adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis 2015;2015:251521.

Zdroj: