Terapeutické monitorování psychofarmak – význam pro klinickou praxi

Vývoj psychofarmak má za sebou šest dekád a představuje významný přínos pro psychiatrii. Antipsychotický účinek souvisí s blokádou dopaminových receptorů, antidepresiva zvyšují dostupnost serotoninu a noradrenalinu. Než budou dostupná psychofarmaka s jinými, specifičtějšími mechanismy účinku, měli bychom se snažit dosáhnout maximální účinnosti a bezpečnosti léčby s dostupnými psychofarmaky.

Optimalizace farmakoterapie schizofrenní poruchy

Velmi důležitým nástrojem je terapeutické monitorování léku („therapeutic drug monitoring“, TDM), které je definováno jako kvantifikace plazmatické koncentrace léku za účelem optimalizace dávky. Cílem je dosáhnout stabilizované koncentrace v terapeutickém rozmezí, ve kterém je největší pravděpodobnost dosažení terapeutické odpovědi nebo remise. V ČR v oblasti psychiatrie je TDM s výjimkou stabilizátorů nálady používáno minimálně.

Psychofarmaka jsou charakterizována vysokou interindividuální variabilitou ve farmakokinetických parametrech (při stejné dávce až 20násobné rozdíly ve stabilizovaných koncentracích). Jednu z hlavních metabolických cest tvoří jaterní enzymatický systém CYP450, zahrnující více než 200 izoenzymů. U nejdůležitějších izoenzymů je možné stanovení fenotypu postihujícího aktuální stav (u CYP2D6 pomocí testů s dextrometorfanem nebo kafeinem u CYP1A2) i genotypu.

Optimální terapeutické koncentrace psychofarmak jsou dnes známy. Dostupné metody (kapalinová chromatografie) jsou přesnější než dříve používané radioimunologické metody. Pro efekt psychofarmak je samozřejmě podstatná jejich dostupnost v CNS. Plazmatická koncentrace lépe než dávka léku koreluje s koncentrací léku v mozku.

Indikace TDM v psychiatrii jsou relativně široké a zahrnují:

\\ optimalizaci dávky po zahájení léčby nebo změně dávky

\\ hledisko bezpečnosti (lithium)

\\ podezření na non‑adherenci

\\ žádné nebo minimální zlepšení a výrazné nežádoucí účinky při doporučených dávkách

\\ kombinace léků s potenciálem lékové interakce

\\ prevenci relapsu při udržovací léčbě

\\ nemocné s genetickými odchylkami enzymů metabolizujících léky

\\ vybrané skupiny nemocných (děti, těhotné, forenzní pacienti)

\\ problémy po změně z originálního léku na generický, ev. opačně

Takto široké indikační spektrum není u nás zatím reálné, nepochybně jsou však situace, kdy nám TDM může pomoci při rozhodování o dalším postupu např. u farmakorezistentních nemocných.

V klinické praxi je obyčejně považován za farmakorezistentního nemocný, který nereaguje dostatečně na dvě adekvátní kúry příslušnou skupinou psychofarmak. Výskyt farmakorezistence u nejzávažnějšího psychického onemocnění, schizofrenie, je udáván v rozmezí 25 až 45 procent. Jednou z velmi častých příčin je non‑adherence. Non‑adherence je obecným problémem ve všech medicínských oborech. U schizofrenie téměř polovina nemocných bere méně než 70 % předepsaných dávek léků. Zlatým standardem zůstává v léčbě farmakorezistentní schizofrenie klozapin. Avšak i na klozapinu dochází k farmakorezistenci u 40 až 70 % léčených. Další léčebné strategie zahrnují augmentaci klozapinu (tj. přidání léků, které nejsou primárně určeny k léčbě schizofrenie, nejčastěji antidepresiv a stabilizátorů nálady) nebo kombinaci s dalšími antipsychotiky komplementárními z hlediska farmakodynamického profilu. Výsledky s těmito strategiemi nejsou konzistentní a jsou spojeny s rizikem interakcí.

Klozapin je metabolizován izoenzymy CYP1A2 a CYP3A4. Současné podávání látek, které indukují CYP1A2 (např. kouření, karbamazepin, omeprazol), snižují jeho koncentrace a látky, jež ho inhibují (např. kofein a antidepresiva inhibující zpětné vychytávání serotoninu, ciprofloxacin), jeho koncentrace zvyšují. K inhibitorům CYP3A4 patří některá antimykotika a grapefruitová šťáva.

Řada nemocných, zvláště vyšší věkové kategorie, trpí komorbiditou a polyterapie je běžnou záležitostí. Znalost interakcí je podmínkou bezpečné terapie. Léčba je stále více záležitostí týmové spolupráce (včetně klinického farmakologa nebo farmaceuta).

Vlastní předběžné zkušenosti s monitorováním koncentrací klozapinu

Na brněnské Psychiatrické klinice se o problematiku krevních koncentrací dlouhodobě zajímáme, soustředili jsme se hlavně na klozapin. V malé pilotní studii jsme zjistili, že u nemocných, kteří nereagovali na klozapin nebo jej netolerovali, byly u více než poloviny léčených koncentrace mimo terapeutické rozmezí a po úpravě dávky došlo u většiny ke zlepšení psychického stavu a ústupu nežádoucích účinků. Tyto výsledky jsme potvrdili na větším vzorku nemocných. Nyní jsme naše sledování rozšířili na olanzapin, který patří k nejvíce předepisovaným antipsychotikům s podobnými výsledky. Stanovení provádí toxikologická laboratoř Ústavu soudního lékařství LF MU. Analýza se provádí z periferní žilní krve, alespoň jeden týden od nasazení léčby nebo úpravy dávky (aby bylo dosaženo stabilní koncentrace v plazmě). Výsledky je možné získat ještě tentýž den. Stanovení je hrazeno pojišťovnou, cena se pohybuje kolem 1 000 korun. Z našich výsledků vyplynulo, že u více než poloviny sledovaných nemocných se jednalo o pseudorezistenci. U nemocných s koncentrací mimo terapeutické rozmezí je první logickou strategií úprava dávky. V případě, že se nám nepodaří úpravou dávek dosáhnout terapeutického rozmezí, bychom měli zvažovat nejčastější možné příčiny, k nimž patří non‑adherence a lékové interakce.

V současné době se provádí TDM u hospitalizovaných nemocných nereagujících na klozapin a olanzapin na brněnské Psychiatrické klinice a ve Výzkumném ústavu psychiatrickém, TDM krevních koncentrací antidepresiv na psychiatrickém oddělení ostravské nemocnice.

Budeme se snažit prosadit tuto metodu, alespoň u některých skupin nemocných, do doporučených postupů léčby psychických poruch, jež byly vypracovány Českou psychiatrickou společností. Jejich inovace bude hlavním tématem chystaného kongresu v říjnu letošního roku v Ostravě.

Závěr

Léčba měla být účinná, bezpečná a individualizovaná. TDM přispívá k účinnosti (stanovením optimální dávky), bezpečnosti (lékové interakce mají odezvu v toxických koncentracích) a dává možnost individuálního přístupu (pátrání po genetických odchylkách metabolismu). Zřejmě nejpřínosnějším výstupem je stanovení pseudorezistence a odhalení non‑adherence. TDM je užitečná metoda v optimalizaci léčby, zatím u nás nedostatečně využívaná, jež má nepochybně i významný ekonomický dopad.

Zdroj: Medical Tribune