Terapeutická inercie v léčbě hypertenze a riziko KV příhod a mortality
Odborné sympozium, které se konalo poslední srpnový den na výročním sjezdu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Londýně, se snažilo upozornit na skutečnost, že randomizované klinické studie sice poskytují cenné informace o účincích snižování krevního tlaku na cílové ukazatele, ale jejich schopnost ovlivňovat zdravotní hrozby způsobené hypertenzí musí být ověřována v reálném klinickém prostředí. Terapeutická inercie byla demonstrována na kazuistice hypertonika s akutní ischemickou CMP, který měl dlouhodobě nekompenzované hodnoty krevního tlaku.
Stefano Masi, MD, PhD, Deparment of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Itálie, představil na sympoziu kazuistiku, která podtrhuje důležitost poznatků z reálné klinické praxe (RWE) pro správný management pacientů s hypertenzí a dokládá, že data RWE jsou nutným dílem do skládačky informací, které poskytují randomizované klinické studie (RCT).
Pacientem je muž ve věku 65 let, který pracuje jako instalatér. Do centra k dr. Masimu byl referován pro „obtížně léčitelnou hypertenzi“. Jeho rodinná anamnéza byla pozitivní – otec měl diabetes, hypertenzi a dyslipidémii a zemřel na akutní infarkt myokardu ve věku 55 let. Matka pacienta měla také hypertenzi a dyslipidémii, zemřela ve věku 72 let na karcinom plic. Pacient je bývalý kuřák (15 cigaret denně po dobu 35 let, přestal kouřit před 11 lety), zřídka se věnuje pohybové aktivitě (příležitostná chůze o víkendu na nákupy), není na dietě. Dyslipidémii má 20 let, užívá na ni atorvastatin 40 mg, léčí se také s benigní hyperplazií prostaty a v 54 letech mu byla stanovena diagnóza karcinomu plic – prodělal lobektomii horního laloku pravé plíce. Ve věku 59 let se mu stala dopravní nehoda, utrpěl frakturu stehenní kosti. Již ve věku 45 let byla muži poprvé diagnostikována arteriální hypertenze s vyloučením sekundární hypertenze. Pacient zahájil léčbu monoterapií amlodipinem 10 mg ráno. Léčbu špatně toleroval, měl otoky kotníků. Lékař mu proto nasadil léčbu valsartan/hydrochlorothiazid v dávce 320/12,5 mg ráno. Pacient se přiznal, že občas zapomene léčbu užít. Pacient má po mnoho let hraniční kontrolu hypertenze s krevním tlakem 140–150/85–95 mm Hg. Na stejné terapii měl i lepší hodnoty, a to po zmiňované operaci plíce, 138/86 mm Hg. Po operaci byl ale ještě méně fyzicky aktivní, přibral sedm kilogramů, BMI byl 29. Jak doplnil dr. Masi, poslední screening hypertenzí mediovaného orgánového postižení (HMOD) byl u pacienta proveden ve věku 58 let (při echokardiografii byla zjištěna hypertrofie levé komory a dilatace levé síně, ultrazvuk karotid ukázal aterosklerotické plaky, ale nikoli hemodynamicky signifikantní). Lipidový profil byl toho času relativně pod dobrou kontrolou (LDL cholesterol 2,21 mmol/l, celkový cholesterol 4,14 mmol/l), byly mírně zvýšeny koncentrace kyseliny močové (398,5 µmol/l), krevní tlak byl 148–150/90 mm Hg. „Kontrola tehdy skončila tím, že pacient bude pokračovat ve stávající dvojkombinaci antihypertenziv, a v rámci edukace byl položen větší důraz na dietu a adherenci k léčbě,“ konstatoval dr. Masi a dodal, že se jedná o běžnou klinickou situaci spojenou s terapeutickou inercií: „Jiný scénář ovšem ukazuje randomizovaná klinická studie a něco jiného vidíme v klinické praxi.“ Studie VALUE (Julius et al., Lancet 2004) byla designována k postupné, krokové uptitraci valsartanu nebo amlodipinu (s možností v třetím kroku přidat hydrochlorothiazid – HCTZ). Mělo se tak při sledování snížit riziko terapeutické inercie. Výsledek byl, že po 30 měsících léčby dosáhlo cílového krevního tlaku 60,5 procenta pacientů (vstupně jej mělo jen 18,9 %). Reálná klinická praxe ale za těmito výsledky pokulhává, jak ukazuje např. analýza výsledků více než 44 000 pacientů z UK General Practice Research Database (MacDonald et al., Cur Med Res Opin 2007). Jen 32 procent pacientů dosáhlo kontroly krevního tlaku za prvních 30 měsíců. Podle slov dr. Masiho to jde na vrub terapeutické inercie, jak ukazuje i analýza UK Clinical Practice Research Datalink Database u 581 000 pacientů s antihypertenzní léčbou (Darricarrere et al., J Clin Hypertens 2023) – pacienti, kteří začínali s antihypertenzní léčbou, zažili v 55,7 procenta případů více než jednu epizodu terapeutické inercie (riziko terapeutické inercie je vyšší právě na začátku). Odhalit důvody, proč je zahájení léčby hypertenze v běžné klinické praxi oddalováno (nebo je oddalována intenzifikace léčby), se snažila práce Dalia et al. (J Hypertens 2021) – analyzovala data od praktických lékařů a ukázala, že nejčastějším faktorem ovlivňujícím terapeutickou inercii je opakované měření krevního tlaku (z důvodu nesprávného měření TK), spoléhání na úpravu životního stylu, recentní naměření hodnot pod 140/90 mm Hg, stres pacienta při návštěvě lékaře nebo hodnoty krevního tlaku pohybující se blízko cílových hodnot. Data od The Health Improvement Network (Xu et al., BMJ 2015) ukazují, že hodnoty TK kolem 140–150 mm Hg nejsou v praxi spojeny s intenzifikací terapie. „Přitom průměrný čas oddálení léčby již 1,4 měsíce může v dlouhodobém horizontu signifikantně zvyšovat riziko závažných kardiovaskulárních příhod,“ varoval dr. Masi.
Čtrnáct let bez kontroly hypertenze, zbytečně
Zpět k pacientovi: po zlomenině femuru ve věku 59 let přibral muž dalších osm kilogramů, čímž se už dostal do pásma obezity. Za rok mu byl na kontrole u praktického lékaře naměřen krevní tlak 158/92 mm Hg, proto byla nasazena fixní kombinace ramipril/HCTZ, která byla vzápětí navýšena na dávku 10/25 mg. Po šesti měsících pacient vyvinul mírnou polyurii, což ho limitovalo při jízdách autem. Krevní tlak se mírně zlepšil, ale stále zůstával na hodnotách 140–150/88–90 mm Hg. „Vidíme, že mezi 45. a 59. rokem věku neměl pacient kompenzovánu hypertenzi, byl tedy 14 let mimo cílové hodnoty krevního tlaku,“ zdůraznil dr. Masi a dodal, že to je situace, která se v RCT nevídá. Analýza studií ACCORD a SPRINT (Buckley et al., Hypertension 2022) pracovala s výpočtem TIme at TaRgEt (TITRE). Ukázalo se, že více než 50 procent pacientů strávilo více než 50 procent času v cílových hodnotách krevního tlaku. Vyšší TITRE je spojen se signifikantně nižším rizikem závažných KV příhod. Data RWE z CALIBER programu, tedy zdravotní data z primární péče od 169 000 osob s nově diagnostikovanou hypertenzí (Chung et al., PLOS One 2018) oproti tomu ukazují, že medián TITRE u všech pacientů byl 2,8 měsíce za rok a pouze 1 077 (0,6 %) pacientů mělo TITRE ≥ 11 měsíců. Ve srovnání s osobami s 0 % TITRE měli pacienti s TITRE 3–5,9 měsíce a 6–8,9 měsíce o 75 a 78 procent nižší pravděpodobnost výskytu složeného cílového ukazatele kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Tato studie naznačuje, že jen málo pacientů s nově stanovenou diagnózou si udrželo úplný, celoročně cílový krevní tlak v průběhu času.
Ve věku 60 let pacientovi jeho praktický lékař navrhl návrat ke kombinaci ramipril/HCTZ v nižší dávce 10/12,5 mg v kombinaci s amlodipinem 5 mg večer, s cílem snížit riziko otoků kotníků – pacient se obával opět polyurie a otoků. Ve věku 63 let byl při kontrole jeho krevní tlak 158/94 mm Hg a pacient přiznává, že často zapomíná večer užít amlodipin. Ke změně terapie nedošlo.
Fixní vs. volné kombinace: v RWE mnohem větší rozdíly
Jedna ze studií, citovaná na sympoziu dr. Masim, ukazuje, že ve skupině pacientů užívající trojkombinaci léků ve dvou tabletách je adherence k léčbě signifikantně nižší než ve skupině, která má fixní trojkombinaci, tedy užívá jen jednu tabletu (Sung et al., Clin Transl Sci 2021). Díky dlouhému poločasu léků ale nebyly rozdíly v ambulantním krevním tlaku prakticky rozdílné mezi skupinou na fixní trojkombinaci (perindopril/indapamid/amlodipin) a skupinou s fixní kombinací perindopril/indapamid a volným amlodipinem, i když lék nebyl 24 až 48 hodin užit (Wang et al., J Hypertens 2024). V prostředí RWE je ale situace mezi jednou a dvěma tabletami odlišná. Retrospektivní propensity score matching analýza velké kohorty z Lombardie (Rea et al., J Hypertens 2023) ukazuje, že na dvou tabletách byla adherence 25 procent, zatímco na single‑pill 59 procent. „Víme, že lepší adherence je spojena s nižším rizikem hospitalizací z kardiovaskulárních příčin. Také celkové náklady na management onemocnění jsou významně nižší u pacientů léčených jednou fixní tabletou, a to především kvůli redukci hospitalizací,“ podtrhl další benefity single‑pill dr. Masi.
Pacient byl v 65 letech hospitalizován pro akutní ischemickou CMP, jeho krevní tlak při přijetí byl 190/100 mm Hg. CT hlavy a CT angiografie ukázala okluzi střední mozkové tepny. Pacient byl léčen alteplázou i.v. a mechanickou trombektomií, k rekanalizaci došlo tři hodiny od začátku symptomů CMP. Po této příhodě byl referován na specializované pracoviště kvůli „obtížně léčitelné hypertenzi“. Zde mu byla terapie postupně upravena na fixní trojkombinaci perindopril/indapamid/amlodipin v dávce 5/1,5/5 mg, kterou dobře snášel a neměl otoky kotníků. Již při propuštění se jeho krevní tlak snížil na 138/82 mm Hg. Kontrola za tři měsíce ukázala, že pacient je díky časné akutní léčbě bez neurologického deficitu, jeho krevní tlak byl 135/80 mm Hg. „Fixní trojkombinace nepochybně optimalizovala pacientovu adherenci,“ komentoval dr. Masi.
Lze shrnout, že data z reálné klinické praxe ukazují, že při výběru správného léku, dávky a doby podání by měl být brán v potaz pacientův klinický stav a jeho denní potřeby. Varující je, že i malé oddálení intenzifikace léčby, dokonce i v případech, kdy je krevní tlak jen lehce nad cílovou hodnotou, může ovlivnit klinické výsledky pacienta. Terapeutická inercie a nízká adherence mohou v reálné praxi zásadně snížit účinnost antihypertenzní léčby. Užívání single‑pill může adherenci k léčbě zvýšit, a potenciálně tak zlepšit kontrolu krevního tlaku, snížit riziko hospitalizací a vést k úspoře nákladů na péči při managementu hypertenze.