Tematická příloha: MODERNÍ TECHNOLOGIE A TRENDY V MEDICÍNĚ - Přístrojová náhrada funkce jater

Nahrazením funkce selhávajících orgánů se medicína zabývá již poměrně dlouho. Náhrada funkce selhávajících jater proto není výjimkou. Akutní jaterní selhání je rychle probíhající, velmi závažné onemocnění. Je charakterizováno vývojem jaterní encefalopatie, žloutenky a koagulopatie. Tento patologický stav může dospět k multiorgánovému selhání s vysokou mortalitou, častou příčinou smrti je maligní edém mozku. Selhání jater může vzniknout rychle (virová hepatitida, otravy, drogy, toxiny, jaterní ischemie kardiální etiologie) i bez předchozího onemocnění jater. Patologickoanatomickým nálezem bývají rozsáhlé nekrózy jaterního parenchymu. Akutní selhání jater je kategorizováno dle doby mezi vznikem žloutenky a rozvojem encefalopatie jako hyperakutní (< 7 dnů), akutní (7 až 28 dnů) a subakutní (> 28 dnů). Zvláštní jednotkou je akutní deteriorace chronického onemocnění jater (acuteonchronic liver failure), jehož klinickou manifestací je hepatorenální syndrom nebo jaterní encefalopatie. Tento stav vzniká u chronického onemocnění jater při zvýšených nárocích na jejich funkci (při infekci, krvácení). Během jaterního selhání dochází k poruše funkce metabolické, exkreční a detoxikační. Selhání jater bývá často spojeno se zhoršenou funkcí či selháním ledvin. Zvýšené hodnoty bilirubinu zhoršují regeneraci buněk, zvyšují citlivost k apoptóze a indukují odumírání hepatocytů. Poruchu syntetické funkce jsme schopni do určité míry farmakologicky nahradit, ale detoxikační funkci běžnými postupy nikoliv.

Ideální náhrada jaterních funkcí by měla splňovat následující požadavky: odstraňování toxinů (aromatických aminokyselin a amoniaku), syntézu a produkci (koagulačních faktorů a albuminu) a zvrat zánětlivého procesu v játrech. Terapeutické cíle při použití přístrojové podpory jsou: podpora funkce jater do spontánního zlepšení stavu bez nutnosti transplantace, dále bridging (přemostění) k transplantaci a podpora funkce jater při dysfunkci štěpu po transplantaci. Ortotopická transplantace jater je metodou definitivního řešení problému náhlé ztráty funkce hepatocytů. V případech, kdy je předpoklad přežití při konzervativní terapii pod 20 % (dle skórovacích schémat King’s College, Clichy), je indikována transplantace. Před transplantací je třeba zhodnocení transplantability dle stavu dalších orgánů, rozvoje encefalopatie či hodnot ICP (intracerebral pressure, intracerebrálního tlaku).

Hlavní indikací pro použití podpůrné přístrojové terapie jaterního selhání v intenzivní péči jsou stavy s náhlým selháním jaterních funkcí, u kterých lze předpokládat rychlé zlepšení stavu nebo radikální terapii (transplantace jater). Pro přežití je důležitá doba terapeutického okna, kdy lze transplantaci jater provést. Před příchodem éry transplantace jater bylo učiněno mnoho pokusů o úspěšnou léčbu akutního jaterního selhání. Byla použita plazmaferéza, výměna plné krve, dále zkřížená cirkulace se zvířetem, kontinuální venovenózní hemofiltrace nebo hemodialýza a hemoperfuze přes aktivní uhlí. Všechny uvedené metody selhaly při své snaze o snížení mortality. Cílem všech postupů bylo odstranění uvolněných nebo v játrech nevychytaných toxinů. Hlavní příčinou selhání léčby byla nemožnost plné náhrady syntetické funkce a dále fakt, že toxiny způsobující rozvoj otoku mozku a encefalopatie nebyly dosud jasně identifikovány.

Přístrojová podpora jaterního selhání

Bioarteficiální podpora

Nejblíže ideálu náhrady funkce jater jsou systémy obsahující živé jaterní buňky, které jsou označovány jako bioarteficiální (BAL). Mají funkce nejen detoxikační, ale využívají i dalších funkcí hepatocytů. Obsahují kartridge s živými buňkami (bioreaktory), a to buď s normálními lidskými hepatocyty, liniemi hepatoblastomu C3A, nebo s hepatocyty zvířecími (prasečími). Získání lidských hepatocytů je obtížné. Zatím nelze získat dostatečné množství buněk z tkáňových kultur, proto jsou používány orgány nevhodné k transplantacím, části jater nebo linie heptoblastomu C3A, u kterého ale mají buňky sníženou funkci. Nejčastěji jsou používány hepatocyty prasečí – buď čerstvé, nebo kryoprezervované. U zvířecích buněk nelze (i při nízké pravděpodobnosti) vyloučit přenos zvířecích infekcí na člověka.

V literatuře je uváděna celá řada přístrojů – centra zabývající se touto problematikou používají různě modifikované bioreaktory. Mezi nejčastěji zmiňované patří Hepat Assist (Circe Biomedical, Lexington, MA) – systém s plazmaseparací, perfuzí přes aktivní uhlí s modulem s kryoprezervovanými prasečími buňkami, MELS (Modular Extracorporeal Liver Support, Hybrid Organ GmbH, Berlín, Německo) s bioreaktorem, dialýzou a modulem albuminové dialýzy, dále ELAD (Extracorporeal Liver Assist Device, VitaGen, La Jolla, CA) používající linii C3A lidského hepatoblastomu, bioreaktor AMC (Amsterdam Medical Center, Nizozemsko) využívající plazmatickou separaci a průchod plazmy bioreaktorem s prasečími hepatocyty. Bioarteficiální systémy jsou používány nejen v experimentu na zvířatech a v klinických studiích, ale v zahraničí byly použity i terapeuticky na člověku. Vzhledem ke složitosti, technické náročnosti a obtížnosti získání i udržení viability dostatečné masy hepatocytů je publikované použití v řádu stovek aplikací na světě. Výše zmiňované metody nelze v současné době označit za standardní součást léčby jaterního selhání. V naší republice byl bioreaktor použit pouze v experimentu na zvířecím modelu.

Arteficiální podpora

Přístrojová náhrada renálních funkcí je v praxi dlouhodobě používána – v intenzivní medicíně hlavně CRRT (Continuous Renal Replacement Therapy). U těchto metod jsou odstraňovány metabolity ve vodě rozpustné (hemodialýza, hemofiltrace). Při náhradě detoxikační funkce jater je hemodialýza a hemofiltrace nedostatečná, protože je nutné odstranit i další látky, které jsou vázány na albumin. V Evropě jsou nejčastěji používány přístroje MARS (Gambro AB, Švédsko) a Prométheus (Fresenius Medical Care AG, Bad Homburg, Německo).

Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) byl vyvinut pro léčbu akutního selhání jater. Pracuje na principu albuminové dialýzy s vychytáváním látek vázaných na albuminu ve filtrech v kombinaci s dialyzačním přístrojem, kde jsou odstraňovány látky rozpuštěné ve vodě. Dalším mechanismem odstraňování toxinů je jejich adsorpce na membráně. Cílem terapie je udržet funkce jater a přežití pacienta do doby transplantace jater. Dle literatury zlepšuje MARS orgánové funkce a krátkodobé přežití pacientů s akutní dekompenzací chronického jaterního selhání. Přístrojem jsou odstraňovány látky rozpustné ve vodě (amoniak, urea, kreatinin) a silně vázané na albumin (bilirubin, žlučové kyseliny, plazmatický oxid dusnatý – pNO). V několika studiích byl prokázán vzestup SVR (systemic vascular resistance, systémové vaskulární rezistence) společně se signifikantním vzestupem krevního tlaku, normalizace srdečního indexu (CI) a snížení potřeby katecholaminů. Signifikantně také stoupá průtok krve ledvinami, zatímco klesá plazmatická koncentrace reninu. Výsledkem je vzestup diurézy. Dochází i k významnému zlepšení encefalopatie stupně III a IV. Tento přístroj byl již v České republice terapeuticky použit. Přístroj Prometheus se skládá z dialyzačního přístroje (FMC 4008H) rozšířeného o modul pro frakcionovanou plazmatickou separaci s albuminovým filtrem a dvěma adsorbery. Pracuje bez nutnosti použití náplně přístroje albuminem a lze na něm samostatně provádět také dialýzu. Metabolity spojené s jaterním selháním mají různou molekulovou hmotnost a různé fyzikálně chemické charakteristiky. Velká část látek je vázána na albumin, jedná se především o nekonjugovaný bilirubin, žlučové kyseliny, hydrofobní aminokyseliny a mastné kyseliny.

Metoda používaná u tohoto přístroje se nazývá frakcionovaná plazmatická separace a adsorpce (FPSA), díky které se krev čistí ze substancí vázaných na albumin. Skládá se z „Albu flow filtru“ s polysulfonovou membránou, která propouští molekuly do 250 kD (albumin má velikost molekuly 68 kD a je tedy propouštěn, zatímco fibrinogen s 340 kD membránou neprochází), neutrálního pryskyřičného adsorbéru Prometh 1 (adsorpce žlučových kyselin, aromatických aminokyselin, fenolických substancí a toxinů) a iontového výměníku Prometh 2 se styrendivinylbenzen kopolymerem s prostorovou sítí 100 µm, kde se vychytávají negativně nabité ligandy (nekonjugovaný bilirubin). Ve vodě rozpustné substance jsou odstraňovány dialýzou. Tento přístroj je používán v praxi přibližně sedm let. Byla porovnávána extrakční kapacita přístroje MARS a Prométheus. U přístroje Prometheus byla shledána vyšší redukce plazmatických hladin bilirubinu, amoniaku a urey.

Naše zkušenosti

Na našem pracovišti je používána metoda FPSA (frakcionovaná plazmatická separace a adsorpce) na přístroji Prometheus, díky které se krev čistí nejen ze substancí rozpuštěných ve vodě, ale i vázaných na albumin. Přístrojová podpora selhávajících jater je užívána u pacientů s akutním selháním jater, kteří splňují kritéria zařazení na čekací listinu k OLTx. Touto metodou bylo dosud léčeno pět pacientů s akutním selháním jater. Po zařazení na čekací listinu k OLTx byla jako součást komplexní terapie použita metoda FPSA. Terapeutická kúra byla aplikována ve 48hodinových intervalech a délka jednotlivé kúry byla 12 hodin. Celkem bylo provedeno 20 léčebných kúr. Během léčby jsme zaznamenali pokles bilirubinu, urey i kreatininu. U tří léčených pacientů byla tato intervence úspěšná a splnila účel bridgingu k transplantaci (13, 3 a 2 kúry resp. 20, 5 a 4 dny), dva pacienti zemřeli na čekací listině.

V posledních patnácti letech došlo k pokroku ve vývoji přístrojové podpory jaterních funkcí. Přístroje prošly úspěšně preklinickými stupni zkoušek. Dosud však nejsou standardní součástí léčebného protokolu terapie akutního selhání jater. Retrospektivním zkoumáním publikovaných prací bylo zjištěno snížení rizika smrti. U akutní dekompenzace chronického onemocnění jater bylo riziko smrti sníženo při použití podpory zhruba o třetinu. Akutní selhání je přes použití podpory nadále zatíženo vysokou mortalitou. Vzhledem k uvádění nových přístrojů do klinické praxe (Prometheus), které není ve výše zmíněných studiích zohledněno, lze na základě kasuistik s úspěšným použitím očekávat zlepšení výsledků léčby. Pak by bylo možno zařadit metodu do standardních postupů při léčbě jaterního selhání a do seznamu výkonů proplácených ze zdravotního pojištění. K potvrzení předpokladů je třeba závěrů z prospektivních srovnávacích studií, z nichž některé již probíhají (studie HELIOS).

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 11/2007, strana A13

Zdroj: