Tanezumab a léčba bolestí kolenního kloubu

Léčebné možnosti jsou však limitované. Jako jedna z nových terapeutických možností se nabízí léčba tanezumabem. Opioidní analgetika mají řadu známých nežádoucích účinků - zejména gastrointestinálních, kardiálních či renálních - a odezva na ně není u všech pacientů zcela uspokojivá. Často je tedy nutno přistoupit k invazivnímu zákroku. Proto je hledání nového účinného analgeticky působícího léčiva s akceptovatelným bezpečnostním profilem stále velkou výzvou, neboť vhodná farmakologická alternativa by mohla vést k oddálení či snížení nezbytných chirurgických intervencí.

Tanezumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG2 proti nervovému růstovému faktoru. Nervový růstový faktor (neurotrofin) reguluje strukturu a funkci reagujících senzorických neuronů. V experimentech na zvířatech i v klinických studiích exogenně podaný nervový růstový faktor zvyšuje bolest v závislosti na dávce i způsobu podání. Zvýšená exprese neurotrofinu byla prokázána v zánětlivé tkáni u pacientů s artritidou, pankreatitidou a prostatitidou i na zvířecích modelech zánětlivé bolesti.

Farmakologická inhibice neurotrofinu snižovala nebo zcela tlumila vnímání bolesti. Proto se zdá, že by nervový růstový faktor mohl hrát roli v modulaci a augmentaci bolesti a jsou zkoumány možnosti antagonizace jeho působení. Tanezumab blokuje interakci nervového růstového faktoru s jeho receptorem, z čehož vyplývá mechanismus jeho analgetického působení.

Nedávno byla v NEJM (the New England Journal of Medicine) publikována zajímavá klinická studie, do níž byla zařazena jedinečná skupina pacientů. Šlo o nemocné s pokročilou osteoartrózou kolenního kloubu, u nichž nedošlo po podání předchozí analgetické léčby k dostatečné odezvě, nebo kteří byli jasnými kandidáty pro invazivní intervenci typu intraartikulární injekce či totální kloubní náhrady.

Účastníky studie byli pacienti ve věku 40 až 75 let, s diagnózou stanovenou na základě kritérií American College of Rheumatology a potvrzenou radiologicky (Kellgren-Lawrence skóre v hodnotě 2 a vyšší ve škále 0 až 4). Studie byla zahájena v roce 2006 a probíhala v USA ve 46 centrech klinického hodnocení. Vhodní pacienti splňující kritéria výběru podstoupili tzv. wash-out periodu, během níž jim byla vysazena veškerá analgetická léčba (toto období trvalo přibližně pět biologických poločasů podávaného přípravku). Pacienti byli randomizováni do jedné ze šesti léčebných skupin. První skupina byla kontrolní, placebová. Další skupiny účastníků studie dostávaly tanezumab, který byl podáván formou intravenózní injekce v den 1 a v den 56, a to v dávkách 10, 25, 50, 100 nebo 200 ug/kg tělesné hmotnosti.

Hodnocenými parametry byla bezpečnost tanezumabu a účinnost jeho různých dávek oproti placebu. Pacienti zaznamenávali bolest v oblasti postiženého kolenního kloubu a nutnost užívání záchranné analgetické medikace. Souběžnou dovolenou léčbou k potlačení bolesti byl v průběhu wash-out periody acetaminofen v dávce do 3 000 mg/den, tramadol v dávce do 400 mg/den, nebo obojí. Po prvním podání studijní léčby bylo k úlevě dovoleno užívat pouze acetaminofen v dávce do 3 000 mg/den.

Primárním parametrem účinnosti byla změna v pacientově vnímání bolesti kolenního kloubu a bolesti při chůzi na rovném povrchu (každodenní hodnocení) a celkové hodnocení odezvy na léčbu pacientem (hodnocení při naplánovaných vizitách).

Sekundárními parametry účinnosti byly změny v bolesti kloubu a změny v jednotlivých škálách bolesti, ztuhlosti a fyzikální funkce (WOMAC - Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, s použitím vizuální analogové škály v rozsahu 0 až 100). Dalším sekundárním parametrem bylo hodnocení odezvy na léčbu podle kritérií OMERACT-OARSI (Outcome Measures for Rheumatology Committee nad Osteoarthritis Research Society International Standing Committee for Clinical trials Response Criteria Initiative) a hodnocení záchranné léčby. Bezpečnost byla hodnocena standardně, podle hlášených nežádoucích příhod, fyzikálního a neurologického vyšetření, kognitivních testů, vitálních funkcí a EKG.

Pozor na osteonekrózu

Do studie bylo zařazeno 450 pacientů, z toho 440 obdrželo alespoň jednu dávku studijní léčby. Výsledky studie potvrdily předpokládanou účinnost tanezumabu. Bylo prokázáno statisticky významné snížení bolesti, ztuhlosti i omezení fyzikálních funkcí postiženého kolenního kloubu. Klinicky významná odezva byla definována jako snížení intenzity bolesti o 30 % a více oproti vstupním hodnotám.

Příznivá odezva na léčbu se projevila již několik dnů po první injekci a tento efekt přetrvával v průběhu celého období čtyřměsíční studijní léčby. Skóre bolesti bylo podle škál srovnatelně nízké, nebo dokonce nižší v porovnání s předchozí analgetickou léčbou, užívanou před vstupem do studie. Ačkoli studie neměla design vhodný pro stanovení odezvy na různé výše dávek, snížení bolesti bylo výraznější ve skupinách pacientů užívajících vyšší dávky 100 a 200 ug/kg, přičemž již nebyl pozorován významný rozdíl mezi odezvou na dávku 100 a 200 ug/kg.

Při hodnocení bezpečnosti bylo nejvíce nežádoucích účinků mírné až střední intenzity a byla pozorována jejich závislost na výši dávky. Nejvíce se vyskytovaly bolesti hlavy, infekce horních cest dýchacích a parestezie. Největší pozornost byla, s ohledem na mechanismus účinku tanezumabu, věnována výskytu parestezií, které se vyskytly u 14 % pacientů dostávajících aktivní léčbu oproti 4 % pacientů užívajících placebo.

Vzhledem k tomu, že parestezie byly většinou přechodné, nezdá se, že by svědčily pro neurodegenerativní změny. Hodnocení mentálního stavu a kognitivních funkcí neprokázalo žádné změny v souvislosti s léčbou. Studie pochopitelně měla svá omezení - zejména nepřítomnost srovnávací skupiny s aktivní léčbou, malou populaci a krátkou dobu léčebné periody. Přesto však lze konstatovat, že se podařilo prokázat účinnost tanezumabu u skupiny pacientů se středním až závažným stupněm osteoartrózy, kteří obvykle do klinických hodnocení tohoto typu zařazováni nebývají.

Po ukončení této studie se v jedné ze tří dalších probíhajících klinických studií, v nichž byl tanezumab podáván v indikaci osteoartrózy kolenního a kyčelního kloubu, projevil závažný bezpečnostní signál - zvýšený výskyt radiologicky potvrzené osteonekrózy.

V současné době probíhá vyhodnocování celkové incidence a kauzality těchto nežádoucích příhod. V návaznosti na tyto varovné signály FDA (americký Úřad pro kontrolu potravin a léků) další studie s tanezumabem, podávaným v těchto i dalších indikacích (bolest dolní části zad a diabetická neuropatie), pozastavil. Další osud tanezumabu bude tedy ještě zajímavý, ovšem pokud se klinická hodnocení znovu rozběhnou, bude třeba se zaměřit zejména na jeho dlouhodobou bezpečnost a ověření účinnosti v různých indikacích.

Zdroj: Medical Tribune